強迫實驗室改數據？ 腦中風新藥驚傳研究造假 專家揭「活化蛋白C」真相
潮健康／郭家和
強迫實驗室修改數據？ 頂尖學者腦中風新藥傳造假
腦中風新藥傳出研究疑似造假，引發科學界及國際食藥機關關注。國際重要科學期刊《Science》收獲匿名舉報，指稱南加大神經遺傳研究所主任Berislav Zlokovic的腦中風新藥「3K3A-APC」第三期臨床試驗的臨床前研究數據可能為造假資料，以及第二期臨床試驗結果被過度解讀。Berislav Zlokovic的主要研究領域包括外被細胞（pericyte）及腦血管障蔽（blood-brain barrier），光是獲得美國衛生研究院贊助的研究經費便高達9,300萬美金。 《Science》專文指出，科學家多年來試圖開發腦中風治療新藥，以減少腦細胞死亡、出血及炎症相關併發症，其中，腦中風併發症部份機轉被認為血腦屏障被破壞有關。由Berislav Zlokovic 主導的小型安全研究宣稱3K3A-APC可以減輕阻塞性中風後的腦出血嚴重度並防止細胞死亡。但《Science》陸續收到匿名檢舉指稱Berislav Zlokovic強迫實驗室團隊調整數據以確保符合預期結果，甚至操控實驗數據以符合研究假設。至於Berislav Zlokovic本人更是開發3K3A-APC的生物科技公司ZZ Biotech共同創辦人。 鑑於舉證資料陸續披露，為《Science》審查論文的多位神經科學家皆認同應暫停所有3K3A-APC臨床試驗。加州大學舊金山分校神經學家 Wade Smith 則表示，該藥物必須在中風發生後立刻使用，數百名參與試驗的個案及家屬只有數分鐘到數小時的時間決定是否參加試驗，3K3A-APC宣稱對於腦出血及腦細胞死亡的保護作用恐有「科學詐欺」之嫌。
改造後的活化蛋白APC 有望降低中風後腦血管傷害？
3K3A-APC藥物是否真有修復腦神經細胞、降低腦血管傷害的治療潛力？臺北醫學大學神經學教授兼醫學院副院長、臺北醫學大學部立雙和醫院中風中心顧問醫師胡朝榮指出，3K3A-APC是改造後的活化蛋白C（activated protein C，簡稱APC），APC是一種具有抗凝血和細胞保護活性的蛋白酶，可保護神經元和腦血管的內皮細胞不受缺血性的損傷，目前被美國食藥署批准用於治療敗血症。 活化蛋白C在人體的主要功能，是藉由分解特定種類的凝血因子，以抑制血液凝集並間接促進纖維蛋白溶解，同時降低血管受傷時產生的凝血酶（thrombin）。因此，活化蛋白C作為評估敗血症預後狀況的指標。以活化蛋白C作為治療敗血症的藥物，主要不良副作用就是出血，而ZZ Biotech生技公司表示改造活化蛋白C成為3K3A-APC，可減少出血的不良副作用。 胡朝榮醫師表示，APC的抗凝血活性是藉由水解其中兩種凝血因子後使血液無法凝集，而APC的細胞保護活性是因為活化PAR1受體（proteolytic activation of protease activated receptor 1）後啟動下游的抗發炎細胞訊息。改良後的3K3A-APC的抗凝血活性有顯著降低（< 10%），並可同時保持完整的細胞保護特性。不過，回顧3K3A-APC的第二期臨床試驗（RHAPSODY Trial），發現安慰劑組別在接受標準治療的時間比藥物組慢，甚至有幾例超過標準治療時間，在「時間即是腦」的概念下，治療組的療效可能有高估疑慮，而其主要的治療指標只是出血體積較小，臨床預後改善的指標似乎不夠明確。
缺血性腦中風對腦組織傷害？ 為何再手術可能致命？
「缺血性腦中風發生後，對腦組織的傷害機制包括興奮性胺基酸、早期調控基因表現、氧化壓力、神經發炎、神經滋養因子，以及血管新生等，每個機轉都有對應的治療方案，但是現階段臨床試驗都還未成功！」 胡朝榮醫師指出，目前缺血性腦中風的有效治療方法是在有限時間內再次疏通阻塞的血管，包括發病後4.5小時內做靜脈溶栓或24小時內血管內取栓，已成為標準治療。然而，靜脈溶栓或血管內取栓都會增加腦梗塞後的出血風險，有些病人需要再接受血塊移除及腦減壓手術，甚至可能因手術而喪命。如何找出減少治療後併發症的有效方式，仍是臨床及神經科學界的重要研究議題。
血腦屏障因腦中風被破壞 神經保護機轉有待研究
至於為何「血腦屏障」（blood-brain barrier，BBB）與治療缺血性腦中風後的腦出血有關？胡朝榮醫師解釋，血腦屏障在腦中風過程遭到破壞，導致再疏通的血管內血液溢出並進入腦中風的腦組織，被認為是腦梗塞後出血的主要原因之一。另外，腦血管障蔽損傷也是另一個缺血性腦中風重大併發症──腦水腫的主要原因。 胡朝榮醫師表示，眾多治療機轉中以「神經保護」最被寄予厚望，期望能有效降低神經細胞的損傷，讓神經細胞可在缺血狀態存活更久，不過目前神經保護大多數臨床試驗皆以失敗收場。由於腦中風後發生的一連串複雜的分子機轉，目前很難有單一性的解決方法，尤其需要在「對的時間點」給予「精準的」藥物介入或治療，在臨床上並不容易。目前有效的治療方式仍以「疏通血管」為主，也就是溶栓、取栓或者兩者並用。未來基礎研究到臨床的轉譯研究仍然至關重要。
資料來源：
BRAIN GAMES? - Science
「中風新藥研究疑似造假，會造成什麼影響？」專家意見 - 台灣科技媒體中心
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