近代醫學震撼彈！瞞騙全球專家 16 年，阿茲海默症關鍵研究驚傳造假
1906 年，德國病理學家阿茲海默醫師（Alois Alzheimer）解剖了一名死於不尋常精神疾病的女性大腦，其症狀包含記憶喪失、語言問題和不可預測的行為，阿茲海默醫師的檢查顯示這位病患的腦組織中出現異常的斑塊。在接下來的一個世紀裡，科學家們開始相信這些斑塊是造成阿茲海默症的原因。
2006 年發表在權威科學期刊《自然》（Nature）上、由明尼蘇達大學（UMN）的神經科學家萊斯內（Sylvain Lesné）執行的關鍵研究指出，一種被稱為「Aβ56」的類澱粉蛋白最具破壞性，這項研究具有重要的影響力，論文被引用多達 2270 次，是至今被引用最多次的阿茲海默症研究，美國國立衛生研究院（NIH）甚至投入了數千萬美元資助相關研究。
知名期刊《科學》踢爆研究疑似造假
然而，同樣享負盛名的《科學》（Science）期刊近日的調查卻踢爆，萊斯內論文中的圖像有明顯遭到竄改的證據，這項關鍵研究疑似造假。
據了解，《科學》期刊對此展開為期 6 個月的深入調查，幾位重量級阿茲海默症專家，如美國神經病理學家協會前任主席、德州大學聖安東尼奧分校（UTSA）教授佩里博士（George Perry）和加州大學舊金山分校（UCSF）的神經外科首席研究員弗薩耶斯（John Forsayeth）博士，他們一致認同研究造假的整體結論，對其中數百幅圖像產生質疑。
肯塔基大學的阿茲海默症專家威爾科克博士（Donna Wilcock）指出，該研究中的圖像看起來經過令人震驚的公然篡改。分子生物學家、知名法醫圖像顧問比克博士（Elisabeth Bik）強調，該研究似乎是將來自不同實驗的部分照片拼湊在一起來構圖，研究得出的實驗結果可能並非預期結果，所以這些數據經過變造，來符合一個已經擬定的理論假設。
對此，美國國衛院、美國科學促進會（AAAS）、美國神經科學學會（Society for Neuroscience）等重量級學術機構，都開始重新檢視萊斯內參與的研究，其中部份已遭撤回。
隸屬於美國科學促進會旗下的《科學信號》（Science Signaling）期刊研究編輯弗利博士（John Foley）指出，該研究有非常強烈、合理的問題。他表示，該期刊已經聯繫了 2016 年和 2017 年 2 篇論文的作者和大學職員，以徵求回應。隸屬於美國神經科學學會旗下的《神經科學期刊》（Journal of Neuroscience）曾刊登 5 篇萊斯內參與的相關可疑論文，該期刊發言人表示，目前已遵循出版道德委員會的指導方針來評估相關疑慮。
最初刊登該研究的《自然》期刊，在 7 月 14 日於原文中新增註解，提到許多人對該文中的數據有疑慮，目前正在調查這些問題，並會盡快做出進一步的回應，同時建議讀者在解讀或引用該研究結果時要小心謹慎。
諾貝爾獎得主、阿茲海默症專家、史丹佛大學醫學院教授聚德霍夫（Thomas Südhof）重砲批評，該研究最直接、最明顯的損害，是糟蹋了國衛院的研究資金與該領域的研究方向，因為許多人以這些結果作為自己實驗的起點。
什麼是類澱粉蛋白？
自從德國病理學家阿茲海默於 1906 年在已故患者大腦中首次看到斑塊和其他蛋白質沉積物後， 1984 年，「Aβ」被確定為斑塊的主要成分。 1991 年，神經科學家哈迪（John Hardy）和奧爾索普（David Allsop）提出了所謂「類澱粉蛋白假說」（amyloid cascade hypothesis），其假設阿茲海默症是由於大腦中類澱粉蛋白的累積，造成神經元死亡，最終導致認知能力下降。此後，「類澱粉蛋白假說」成為阿茲海默症病因的理論基礎並主導了無數相關研究的發展。
新光醫院失智症中心主任、神經科主治醫師劉子洋說明， 1906 年阿茲海默醫師當時解剖大腦的時候發現所謂的「櫻花斑」，後來被認為是「Aβ」類澱粉蛋白沈積所造成的結果。這些類澱粉蛋白還有一個前身，被稱為「前軀蛋白」（precursor proteins），人體內有些酶會去切割成各種比較能夠代謝的型態，因此「Aβ」類澱粉蛋白有很多類型，像是 Aβ30 到 Aβ40 之間，都存在不同名稱的類澱粉蛋白。
劉子洋醫師提到，這些切割出來的產物，通常會被代謝，但有時候切割出來並沒有被代謝，因為代謝過程中蛋白質還需要經過摺疊。簡單來說，有點像丟垃圾之前資源回收要把紙箱好好摺疊起來再丟掉的感覺，但有些人在摺疊過程中出現問題，像有些紙箱要好好壓扁，但沒有摺疊好變成稜稜角角，甚至產生黏著、附著，把隔壁的紙箱黏在一塊，所以就堆疊成很大一團，這些垃圾太大一堆沒辦法被清除，就變成大腦裡面堆積老化斑的元素。
多年來，科學家在解剖大腦後看到這些堆積所形成的老化斑，而這些老化斑的成分可能是「Aβ」類澱粉蛋白，因此推論阿茲海默症可能跟類澱粉蛋白的堆積，與其清除、吸收無法正常化有關，並將這些發現彙整為「類澱粉蛋白假說」。
然而，劉子洋醫師強調，之所以稱為「假說」，是因為沒有人知道類澱粉蛋白究竟是阿茲海默症的因還是果，後續數十年的研究開發清除類澱粉蛋白的藥物，但並沒有看到患者的改善，最後大多都是失敗收場。所以醫學界開始重新思考，類澱粉蛋白假說可能只是最後看到大腦堆積垃圾的結果，但真正造成垃圾堆積的問題，可能另有其他原因。
研究造假對類澱粉蛋白假說的影響？
雖然在阿茲海默症患者的大腦中有錯誤摺疊的蛋白質，但也存在於約 30% 沒有失智症臨床症狀的人中。此外，近 20 年來在阿茲海默症藥物的研究上幾乎全軍覆沒，失敗率高達 99.6%，導致越來越多的科學家開始質疑這一假說的有效性。 2021 年，加州大學舊金山分校（UCSF）醫學院的研究團隊分析了 14 項根據類澱粉蛋白假說所研發藥物的臨床試驗結果，他們發現，去除類澱粉蛋白並不能改善阿茲海默症患者的認知功能，此類藥物在治療疾病方面無效。
據了解，在 2006 年發表關鍵研究後的 16 年中，原作者萊斯內又陸續發表了許多關於「Aβ56」這個特定類澱粉蛋白的論文，然而，幾乎沒有其他研究人員在人腦中檢測到「Aβ56」。阿茲海默症專家威爾科克博士長期以來一直懷疑「Aβ56」的相關研究，她表示一些實驗室已經嘗試過，但未能找到「Aβ56」。
美國國家醫學院院士、哈佛大學神經系統疾病教授、阿茲海默症專家塞爾科醫師（Dennis Selkoe），他是類澱粉蛋白假說的主要提倡者，他至少引用了該篇疑似造假的論文 13 次，但在 2008 年，他指出無法在人體體液或組織中找到「Aβ56」，幾乎沒有確鑿的證據表明「Aβ56」存在。
不過，塞爾科醫師強調，更廣泛的類澱粉蛋白假說仍然可行，他希望人們不會因為「Aβ」類澱粉蛋白領域這個非常令人震驚的造假行為而變得膽小，但他也坦言，如果目前針對類澱粉蛋白的 3 種藥物臨床試驗都失敗了，「Aβ」類澱粉蛋白假說確實在很大程度上受到了威脅。
揭發整起研究造假事件的范德堡大學（Vanderbilt University）神經科醫師施拉格（Matthew Schrag）表示，類澱粉蛋白可能仍然在阿茲海默症發揮作用，更廣泛的類澱粉蛋白假說可能會在這個問題中倖存下來，但這起事件讓人停下來，重新思考理論的基礎。
對此，台北榮民總醫院神經內科主治醫師王嚴鋒表示，這起事情對整個科學界或醫藥界到底有沒有造成影響，有些人認為是沒有，至於為什麼說沒有呢？因為這項疑似造假的研究中主要是針對「Aβ56」，但現在比較多人覺得有問題，主要核心研究的是「Aβ42」，這兩者其實是不一樣的，所以也有人說這起事情並沒有撼動類澱粉蛋白假說在阿茲海默症中的重要地位。
所以針對該研究造假的評論是對於「Aβ56」提出質疑，由於研究原作者萊斯內本來是對老鼠進行研究，認為「Aβ56」會造成老鼠神經元的損害，導致老鼠展現出一些像是阿茲海默症的症狀。王嚴鋒醫師強調，即便是在老鼠身上發現，但老鼠的研究結果也不能直接推論到人類身上，有學者也指出，在所有阿茲海默症病人的死後解剖，從來沒看過「Aβ56」。
王嚴鋒醫師提到，不過這些說法並沒有辦法解釋為什麼多年來以類澱粉蛋白假說作為研發基礎的抗體藥物都沒有成功。藥物沒效的其中一個可能性就是治療的目標錯誤，根本就不是類澱粉蛋白，搞錯方向當然不會好。另外也有一個說法是，因為病人已經發病好一陣子，類澱粉蛋白太多，神經元都死光光了，但如果在病人還沒發病就開始早期治療，效果可能會比較好。
但不幸的是，奠基於這個說法的藥物，根據最近發表出來的研究結果，經過多年觀察發現對患者並無實質益處。王嚴鋒醫師表示，於是有些意見就指出，或許也不是太早太晚治療的問題，而是治療標的根本不對的問題。如果類澱粉蛋白真的有一個很重要的角色，為什麼針對這方面的治療都沒有效果？
王嚴鋒醫師直言，即便「Aβ56」相關研究造假並沒有動搖類澱粉蛋白假說，但以結果論來講，相關藥物都沒有成功，理論對或不對最終還是要看治療效果，如果治療都沒有效，要說這個理論很重要，可能多少還是會受到質疑。
文／孫珞軒、圖／巫俊郡
1.參考資料：A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory
2.參考資料：BLOTS ON A FIELD?
3.參考資料：Effect of reductions in amyloid levels on cognitive change in randomized trials: instrumental variable meta-analysis
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