轉移性大腸直腸癌 BRAF V600E 突變不再束手無策！雙標靶治療開啟新選擇
大腸直腸癌連續多年蟬聯台灣癌症發生率首位，雖然隨著醫療進步，整體存活率已大幅提升，但在晚期轉移性大腸直腸癌中，仍存在一群治療上較具挑戰性的病人。
這群病人的癌細胞具有特定的「BRAF V600E」基因突變。究竟這個突變意味著什麼？面對這個過去被認為較為棘手的特殊亞型，目前的醫學界有哪些精準治療的新武器？
BRAF V600E 突變的臨床特徵：疾病進展迅速
在所有大腸直腸癌患者中，約 8% 帶有 BRAF V600E 基因突變，且女性病人比例較高。雖然其發生率低於常見的 RAS 突變，但這類型腫瘤通常預後較差、治療挑戰較高，因此，臨床上需採取更精準且謹慎的治療策略。
高雄醫學大學附設中和紀念醫院院長王照元醫師表示，具 BRAF V600E 基因突變的晚期大腸直腸癌，在臨床上常呈現以下特徵：
- 病程進展較快：相較於野生型（無突變）或其他基因突變型，整體預後通常較差，疾病發展速度也較快。
- 較易發生轉移：癌細胞常轉移至腹腔與腹膜。
- 治療反應受限：對傳統標準化療的反應有時較不理想，容易產生抗藥性，導致後續的治療選擇受限。
在過去，這類病人一旦進入二線治療後，往往面臨較大的挑戰。
BRAF V600E 腸癌病人的治療策略
第一線治療：化療藥物搭配標靶
確診初期，醫師多半會先使用高強度的化學治療搭配標靶藥物。這個階段的首要目標是盡快壓制腫瘤。然而，由於 BRAF V600E 的癌細胞生長較為迅速，這類病人在接受第一線治療時，常常會比較快出現疾病進展或產生抗藥性。
第二線治療：雙標靶精準出擊，提升反應率與存活期
當第一線治療逐漸遇到瓶頸時，不必灰心，這正是「雙標靶治療」登場接力的最佳時機。全新戰略是同時使用兩種標靶藥物（Encorafenib 加上 Cetuximab）進行上下游夾擊。臨床數據顯示，這樣的精準打擊能大幅將治療反應率，並有效延長病友的存活期。
單一標靶藥物為何失效？雙標靶聯手出擊，夾攻癌細胞
面對這項挑戰，科學家最初嘗試使用單一的 BRAF 抑制劑進行阻斷，結果卻出人意料地不理想。
王照元解釋，這是因為人體癌細胞具備複雜的代償機制。當單獨使用 BRAF 抑制劑阻斷 MAPK 通路時，癌細胞會迅速啟動「備援系統」，透過上游的 EGFR 受體發出代償性訊號，繞過被阻斷的節點，繼續活化下游通路，導致治療失效。
這種複雜的「反饋活化機制」，使得 BRAF V600E 突變的大腸直腸癌治療一度陷入長期難關。要成功「關掉」癌細胞的生長開關，必須同時阻斷多個節點。基於上述機轉的認識，目前的標準治療策略已演進為「雙標靶療法」。
王照元說明，全新的治療策略是同時使用 BRAF 抑制劑與 EGFR 抑制劑（抗 EGFR 單株抗體）。
BRAF 抑制劑可直接阻斷 BRAF V600E 突變所驅動的 MAPK 訊號傳導。然而在大腸直腸癌中，單獨抑制 BRAF 往往會誘發 EGFR feedback activation，使訊號通路重新被活化。因此，合併 EGFR 抑制劑可阻斷此回饋活化機制，使 MAPK pathway 得到更完整的抑制。
此種雙標靶治療策略已在大型臨床試驗 BEACON CRC study 中證實，可提升腫瘤反應率並延長無惡化存活期及整體存活期。目前，此治療策略已獲 NCCN 與 ESMO guidelines 推薦，成為 BRAF V600E 突變型轉移性大腸直腸癌的重要治療選擇。
雙標靶治療耐受性佳，提供不同於傳統化療的治療選擇
王照元表示，相較於傳統以化學治療為主的方案，雙標靶治療不需再合併細胞毒性化療，整體耐受性通常較佳。臨床常見副作用多為輕至中度，包括：
- 皮膚疹
- 腹瀉或腸胃道不適
- 疲倦與肝功能變化
王照元指出，這些常見副作用大部分都是可以透過藥物處理與控制的，極少出現像傳統化療那種嚴重的三級以上副作用，如白血球大幅下降、敗血症或心肌炎等。整體照顧上相對簡單，能讓病友維持一定的生活品質。
越早檢測基因，越能掌握屬於自己的治療選擇
面對 BRAF V600E 突變，王照元強調，「提早知道突變的狀態」是掌握治療契機最關鍵的一步。
目前治療指引建議，所有轉移性大腸直腸癌病人在確診初期即應接受 RAS 與 BRAF V600E 基因檢測。透過基因檢測結果，醫師可及早制定精準治療策略，避免在傳統治療效果有限時才被動調整，為病人爭取更長的存活時間與更好的生活品質。
王照元鼓勵病友，精準醫療的時代已經到來，即使面對過去被視為治療難關的 BRAF V600E 突變，只要善用新一代的雙標靶武器，依然有機會迎來轉機，看見生命的曙光。
諮詢專家：高雄醫學大學附設中和紀念醫院 王照元院長
文 / 癌症希望基金會、整輯 / 黃慧玫、圖 / 楊紹楚
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