維生素Ｄ是雙面刃？老人、失智者補充活性維生素Ｄ3恐增2倍失智、死亡風險
失智症至今無藥可醫，全世界都在找有效的治療或預防方法。過去認為，缺乏維生素D可能會提高罹患失智症的風險。但國內最新研究發現，缺乏維生素D可能不是造成失智症的「原因」，而是失智症導致的「結果」，而且長期過量補充活性維生素D3藥物反而可能提高1.8倍罹患失智症的機率，死亡率更增加2.17倍。
高齡化時代來臨，失智症是許多國家不得不正視的課題，全球目前約有5千萬名失智症患者，在台灣，65歲以上的失智盛行率則約7.78％，大約每100名長者就有8人患有失智症，估計全台現在有29萬名失智患者。其中，失智症的最大宗──阿茲海默症，研究發現，超過65歲之後，每5年失智風險會增加1倍，美國一項在2020年進行的研究推估，85歲以上長者約32％會罹患失智症。
然而，現有對於失智症的治療只能延緩病程發展，無法治癒，已知的預防方法則大多為行為生活方式的調整，例如控制心血管疾病、多運動、吃健康飲食、增加社會連結等，「但改變行為生活方式是最困難的方式」，國家衛生研究院分子與基因醫學研究所研究員莊志立說，於是科學家想方設法希望找到有效預防失智症的方法，其中一項就是維生素D。
莊志立指出，2014年刊登在國際期刊《Neurology》的研究直指，失智症患者有維生素D缺乏的現象，維生素D輕微不足時，罹患失智症的風險會上升，而當維生素D嚴重不足，風險更是「直線跳升」；然而，研究只發現兩者有關聯，未說明因果關係，許多急切想解決失智問題的人卻直接把維生素D缺乏視為導致失智的原因，而且認為缺乏就是應該要補充。
（國衛院研究團隊發現，老人、失智患者長期大量補充活性維生素D3反而會提高失智和死亡風險。圖片來源 / 國家衛生研究院提供）
兒童、年輕人補充維生素D有助神經保護 但老人和失智患者呢？
但缺乏維生素Ｄ究竟是導致失智症的「因」，還是其實它可能是失智症造成的「果」？
莊志立表示，維生素Ｄ已被發現超過100年，早期發現兒童缺乏會導致佝僂症，骨骼嚴重變形，智能和行為也會嚴重受損，但若及時補充維生素D，症狀幾乎就能完全解除，也因此，人們對於維生素D的印象仍停留在幫助腦部功能發育的階段。
「但人體在老化過程中，合成維生素D的能力會下降，所以多數老人的維生素D的量跟年輕人相比低許多，更重要是，目前還沒有發現成人疾病和維生素D的因果關係，」但由於目前還沒有失智症的有效治療方法，因此大家只看到兩者的關聯性，便期望藉由維生素D的補充治療失智症。此外，人類大腦發育過程中，維生素D扮演神經保護的作用，這也是人們補充維生素D的原因之一，「但慢性疾病發生時，到底它扮演什麼角色，恐怕還沒有人去追溯。」
為了找出維生素D與失智症的關係，莊志立率領團隊進行動物實驗，給野生小鼠和失智症小鼠充足的維生素D，結果發現，經過4～6個月，失智症小鼠血液中維生素D含量顯著低於健康的野生小鼠，顯示維生素D低下很可能是失智症造成的結果，而非缺乏維生素D造成失智症。
維生素Ｄ受體增加卻走「歹路」 促使腦神經凋亡
更令研究團隊意外的是，雖然失智症小鼠的維生素Ｄ量較低，但大腦中的維生素D受體蛋白量卻「不減反增」，而且表現位置剛好與大腦造成神經病變的類澱粉老年斑塊重疊；團隊從美國的大腦資料庫中取得一批失智症患者的大腦影像，也發現患者的維生素Ｄ受體蛋白量增加，而且與動物實驗結果一致，增加的受體量都位在大腦的老人斑塊，也就是類澱粉蛋白聚集、導致神經破壞，進而造成失智症的位置。
為何維生素Ｄ減少，受體量卻反而增加？團隊推測，這些增加的受體就位在類澱粉蛋白聚集的老人斑塊，可能是類澱粉蛋白的刺激造成受體增加。於是團隊給予缺乏維生素Ｄ的小鼠類澱粉蛋白，確實看到類澱粉蛋白給予的愈多，維生素Ｄ的受體量也愈多。
而且這些受體原本應該循正常途徑進入細胞核，與蛋白質RXR結合去進行一連串正常的作用機制，調控身體的磷、鈣平衡；但在類澱粉蛋白刺激下所產生的維生素D受體卻不再與RXR結合，改走另外一條「歹路」，沒有進到細胞核，反而和腫瘤抑制蛋白p53在細胞質結合「做壞事」，干擾類澱粉蛋白的清除機制，使類澱粉蛋白堆積、神經破壞更嚴重，很可能是造成神經凋亡、引發失智症的原因。
「不僅維生素D是雙面刃，腫瘤抑制蛋白p53也是。」莊志立表示，小鼠實驗中發現p53是不好的物質，當用藥抑制它的作用，確實能讓身體回歸正常功能，神經細胞恢復健康，「但p53本身是腫瘤抑制蛋白，正常情況下能抑制癌症發生 ，只不過對於失智症卻是促使細胞死亡。因此抑制它反而會增加癌症機會，也不能把它當作治療失智症的藥物使用。」
（研究發現，老人或失智症患者長期大量補充活性維生素D3，反而會使神經細胞走向凋亡，無法達到保護神經的作用。圖片來源 / photoAC）
老人、失智者長期補充活性維生素D3 失智、死亡風險增約２倍
研究團隊從動物實驗發現，缺乏維生素D並直接補充，不會讓腦部的作用往好的路徑走，反而會走往更糟的路，造成維生素D受體與p53結合，加速失智症病程，類澱粉變更多，認知功能更差。為了驗證年長者與失智症患者補充維生素D的影響，團隊也進一步利用國內健保資料庫進行分析。
國家衛生研究院高齡醫學暨健康福祉研究中心執行長許志成表示，目前國內有3大疾病可由醫師開立處方箋，由健保給付補充活性維生素D3，包括甲狀腺功能低下、腎臟透析患者、及骨質疏鬆且曾骨折的患者，但因甲狀腺功能低下的樣本數較少，因此研究只採透析及骨鬆患者補充維生素D的情形與失智症風險加以比較。
研究發現，65歲以上沒有失智症的患者中，若1年超過146天、每天服用1～2顆0.25國際單位的活性維生素D3（calcitriol）補充劑，罹患失智症的風險相較於沒有補充維生素D的人高出1.8倍；若已經是失智症患者，且長期補充活性維生素D3，死亡風險更高出沒有補充維生素D的人2.17倍。
補充維生素Ｄ趁年輕 曬太陽、運動、天然食物、保健食品補充不會增加失智風險
那麼，老人或有甲狀腺低下、接受透析或骨鬆患者，就不建議補充維生素D嗎？
莊志立和許志成皆強調，這些數據是根據健保資料庫的特殊族群研究發現，無法廣泛推論至所有健康老人，也不適用一般民眾，而且這是屬於觀察性研究，對於研究結果必須保守看待，無法進行強力的因果推論，必須透過隨機分配的臨床試驗才能就其因果關係加以推論。
不過，從現有國際多篇知名期刊文獻進行的隨機分配臨床實驗發現，補充維生素D不一定會造成失智症退化，但對於失智症和骨鬆、慢性腎病患者也不一定有直接預防效果，「還是要講求中庸，不足和太多都會造成不良現象。」許志成說。
他也不建議貿然停用維生素Ｄ補充劑，「D不是真正的壞東西」，但若過量或實際上沒有需要卻長期大量補充，就無法得到好處。但假使病人甲狀腺功能不好，不補充維生素D的話可能引發心血管疾病，或洗腎患者可能因此發生骨折或鈣化，「不補充也不行，否則反而造成更多健康危害，所以要和醫師討論，權衡利弊。」
莊志立提醒，隨著老化，維生素D量會逐漸下降，受體轉向與p53結合，走向有害的機制，但並非好的作用機制完全不見，而是不好的機制逐年增加，此時再大量補充屬於藥物的活性維生素D3，可能助長壞的機制更嚴重。
不過，究竟從幾歲開始補充維生素D會走向壞的機制？「無法一刀切」，只能說年輕人補充維生素D大部分是發揮神經保護作用，所以民眾若想補充維生素D應該趁早補充；更重要是，補充維生素D也可以透過曬太陽、運動、食用天然含維生素D的食物如蛋黃、魚類，都能獲取維生素D，而且1天只要曬太陽15～30分鐘即可獲得足量的維生素D，透過曬太陽轉換而得的維生素D也不會提高罹患失智症的風險，因為不同於直接補充人工合成的維生素D，曬太陽獲取的維生素D是經過身體層層機制管控轉換而來，不會破壞原來的平衡機制。
功能醫師營養師呂美寶也在其臉書中寫道，透過飲食、保健食品及日曬獲得的維生素D3會依身體需求，透過肝臟、再於腎臟或是腎外細胞轉換成活性形式的D3。因此身體有調控機制（如副甲狀線）作轉換，不會一昧提升，是相對安全許多的補充形式。她也提醒，若平常有服用維生素D3營養補充品，也建議每3個月或半年做抽血檢測體內D3濃度，才能更精準掌握自己的補充量是否恰當。
延伸閱讀：