張金堅、潘子明：腸道菌群平衡，身體健康 研究：常喝咖啡，腸道好菌增
本文摘自<常春月刊>506期
文／張金堅、潘子明
無論是環境的微生物或是與人類共生的腸道細菌，都具有多樣性，而腸道菌涵蓋數以千種的細菌，統稱為「微生物體」（microbiome），近年來，由於次世代定序技術的應用，使微生物體的研究提升至嶄新的境界。於2013年國際頂級醫學期刊《科學》把微生物體列入十大科學突破之一。美國政府也於2016年投入鉅款，並宣布成立「國家微生物體計畫」（National Microbiome Initiative，簡稱NMI）。
而後，相繼歐洲、加拿大、日本亦有類似的大型研究計畫，可見人體微生物體學應是精準醫療的下一個研究重點；國內臺大醫院院長吳明賢、台灣微菌聯盟發起人吳俊穎教授及國科會，亦積極推動與發展（如表一），目前全世界將人體微生物體稱為「人類的第二套基因組」，所以，腸道菌被認為與人體各器官關係極為密切。
什麼是腸道菌？
我們的身體大約由30兆個細胞所組成，但令人驚訝的是，另外還有相當多的微生物與我們人體共生，依存在人體內部與表面；他們分布在身體各部分，但大多是在消化道中，其數量比我們的細胞總數量高出很多，預估多達100兆個細胞。腸道菌群主要由細菌、黴菌、病毒等微生物所構成，其在腸道內形成了一個複雜的生態系統，種類約有1000至2000種，總共達1.5公斤至2.7公斤上下。
在這當中，有些是益菌，協助器官的功能發揮；有些則是壞菌，會造成危害，甚至可能引發嚴重疾病。大體而言，好菌約佔10%～20%，壞菌約10%～20%，中間60%～70%屬於中間型「伺機菌」，視身體狀況，有時一部分會變好菌，有時一部分會變壞菌。腸道益菌能幫助我們進行食物的消化與吸收，例如把蛋白質消化成小分子胺基酸並協助吸收，還能合成必需的重要營養素，從基因學的微觀角度來看，人類大約有2萬5千多個基因，是人體器官運作的藍圖。然而與我們共生的微生物組所擁有的基因，卻高達300萬至500萬個基因，這些基因的表現，對我們有利也有弊，一直牽動著我們的健康。
一般將對人體健康有益之微生物稱為「益生菌」（probiotics）， 益生菌大部分是乳酸菌，還包括部分桿菌 （如納豆桿菌 [Bacillus natto]、丙酸桿菌 [Propionibacterium shermanii]）、醋酸菌 （Acetobacter） 和部分酵母菌—鮑氏酵母菌 （Saccharomyces boulardii），而乳酸菌就占了益生菌非常大的比率。
腸道菌群平衡的作用
腸道菌群的良好平衡對身體各器官發揮的作用甚多，最基本的如上述幫助消化吸收外，另外還有免疫調節、改善代謝症候群，到最近非常熱門的改善睡眠與憂鬱以及認知行為能力等。茲擇要說明如下：（圖一）
（一）消化與營養吸收
腸道內的有益菌可以分解食物，尤其是一些難以消化的物質，如纖維素等經由益菌分解生成短鏈脂肪酸 （short chain fatty acids, SCFAs），這些物質除了提供腸道細胞所需能量外，並可形成緊密連結蛋白，增強腸道屏障功能，使外來的有害物質不易進入腸道，避免發生發炎感染等不良反應（圖二）。
副乾酪乳桿菌副乾酪亞種NTU 101 （Lactobacillus paracasei subsp. paracasei NTU 101）發酵液中與消化有關之酵素有明顯增加 （圖三），如缺乏則會引起乳糖不耐症之乳醣酶可增加為2.75 倍，可消化分解脂肪的脂肪酶更增加為3.21 倍。
（二）免疫調節
腸道菌群與免疫系統緊密相關。研究顯示：腸道微生物可透過促進免疫細胞的生成，以及調節免疫反應而增強身體對病原之抵抗力。
抗菌胜肽是某些腸道益生菌產生的小分子天然抗生素，抗菌胜肽可經由調節腸道菌群及防禦病原體來增強人體健康；抗菌胜肽類抗菌劑可選擇性抑制有害細菌，並促進有益微生物的生長，與傳統抗生素不同，抗菌胜肽產生耐藥性之可能性較低，這使其成為控制感染和促進整體腸道健康更安全的選擇。
（三） 神經系統、情緒調節、認知和行為能力
腸道與大腦之間經由「腸腦軸」（gut-brain axis） 使腸道與腦部相互作用或透過腸道菌群所產生之奈米大小之外泌體（extracellular vesicles, EVs），可以將腸道益生菌產生之神經影響活性物質如血清素 （serotonin）、多巴胺（dopamine）或腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF） 傳送到腦部，而影響我們的情緒、認知和行為能力。
根據 Zuffa S等人之研究顯示：如自閉症兒童的腸道菌群多樣性發生了顯著變化，雙歧桿菌的改變會影響自閉症嚴重的程度。
自閉症風險較高的嬰兒其雙歧桿菌（Bifidobaterium）多樣性減少，梭狀桿菌 （Clostridium） 和克雷伯氏菌（Klebsiella）的多樣性則增加。此外，患自閉症可能性較高的嬰兒糞便中γ-胺基丁酸 （γ-aminobutyric acid, GABA） 含量較低，且GABA與雙歧桿菌呈正相關。
注意力缺陷多動障礙 （attention deficit hyperactivity disorder, ADHD） 兒童的GABA濃度也較低，乳酸菌的多樣性減少，ADHD嬰兒腸道中乳酸菌的減少可能與GABA含量降低有關，臨床試驗結果顯示：產生GABA的益生菌可有效治療胃腸道問題，增強兒童的整體心理健康。
腸道菌群失調的後果
腸道菌群失調（dysbiosis）是指腸道內有益菌減少，致病菌過度繁殖，導致微生物失衡現象。研究顯示：腸道菌群失調與下列（圖四）所示一系列疾病密切相關。
茲將圖四所列腸道菌群失調所引起之不適症狀，摘要說明如下：
（一）免疫系統疾病
腸道菌群的改變與過敏、哮喘、發炎性腸道疾病（inflammatory bowel disease，IBD）等免疫系統疾病息息相關。
（二）代謝疾病
腸道菌群失調會導致肥胖、糖尿病等代謝疾病。研究發現：腸道菌群會影響食慾、脂肪儲存及糖代謝，因而影響體重和血糖濃度。
（三） 神經精神疾病
腸道菌群失調可能影響「腸腦軸」，從而引發焦慮、抑鬱等精神健康問題。
如何照顧好腸道菌群？
由上面敘述得知腸道菌群與人體健康有極密切之關係，要維護身體健康一定要照顧好腸道菌群。事實上，照顧好腸道菌群並不難，經由以下所述之ㄧ些簡單的生活方式與飲食調整，就可以促進腸道菌群的健康平衡：
（一）增加膳食纖維
膳食纖維是腸道菌群的「食物」，其可以使益生菌長得更好。尤其是可溶性纖維，如水果、蔬菜、全穀物等，其都能促進益生菌的生長，改善腸道菌群結構。
（二）攝入益生菌和益生質（prebiotics）
富含益生菌之食品如優酪乳及泡菜等發酵食品，均能有助於增加有益菌群，而益生質（指可以當作益生菌的食物，而使益生菌長得更好的物質，如大蒜、洋蔥、香蕉等），則能促進有益菌群的生長。兩者結合（稱為「合生質」，synbiotics）更有助於促進腸道菌相平衡，保持腸道與身體健康。
（三）避免濫用抗生素
抗生素雖然能殺死致病菌，但也會傷害腸道內之有益菌而導致菌群失調。因此在沒有醫生明確建議的情況下，應避免隨意使用抗生素。
一般而言，人們因病原菌感染而需要服用抗生素的情形下，建議在服用抗生素之後期可服用益生菌，使因抗生素服用腸道幾乎沒有微生物的情況下，服用的益生菌可以迅速佔據所有腸道的表面積，就是偶而有病原菌隨食物進入腸道，也因腸道表面積已被益生菌占走，而無法附著於腸道的表面。
（四）保持良好作息和紓壓
研究顯示，睡眠不足和長期壓力會改變腸道菌群的組成，增加發炎反應。因此，保持規律的作息和心理健康，同樣有助於維持腸道菌群的平衡。
有關腸道菌的最新研究與發現
❶糞便微菌叢移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）
面對腸道菌群失衡的問題，糞便微菌叢移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）成為一種新興且有效的解決方案。糞便微菌叢移植是將健康供體的腸道菌群移植到受體體內，以恢復或改善受體腸道菌群平衡的方法，（圖五）顯示以糞便微菌叢移植來治療復發性艱難梭菌感染（recurrence of Clostridioides difficile infection, rCDI）之示意圖。
全球首款活菌療法、糞便微菌叢移植（Fecal Microbiota Transplantation,FMT）產品是BiomeBank的BIOMICTRA，在2022年11月時，獲得澳洲醫療用品管理局（TGA）批准；同年12月又獲美國食品藥物管理局（FDA）批准Ferring Pharmaceuticals的Reybota，其可透過灌腸或內視鏡將微菌叢植入直腸中。另外在2023年4月，Seres Therapeutics開發的Vowst（SER-109）獲FDA批准上市，成為首款「口服」FMT療法，可以預防18歲以上個體發生復發性艱難梭菌感染，該療法為每天口服一次四粒膠囊，連續服用3天。
目前在台灣這個治療法的適應症是反覆性或常規性抗生素治療無效的困難梭菌感染，這樣的病人經常整天拉肚子拉到全身無力、發燒、食慾不振等，做完植入後，隔天就可起身；根據臨床統計顯示，做一次植入成功機率是86%～87%，做兩次高達93%～95%，幾乎等於根治，不用再受苦。
艱難梭菌糞菌治療之市場規模，根據研究諮詢公司 Global Data 預測，全球艱難梭菌感染治療及預防市場將從 2014 年的3.563 億美元飆升到 2024 年的 15 億美金；年複合成長率（compound annual growth rate, CAGR）高達 15.8%，代表著一個強勁的增長速度。
❷長期喝咖啡的民眾有較多的腸道好菌
最早是由瑞士學者的研究，邀請16位健康成人每天喝3杯咖啡，連續3週後查看糞便中的細菌，發現雙歧桿菌（Bifidobacterium）之代謝活性及數目增加，而且使腸道菌的多樣性增高，後來在2019年美國胃腸病學會年會由德州休士頓貝勒大學的Shawn Gurwara 及Li Jiao團隊邀集34名健康參與者進行內視鏡檢查，結果發現每天喝2杯以上咖啡，腸道好菌增多，分佈均勻，抗發炎能力增強，相對於代謝異常及肥胖有關之腸道壞菌減少很多。
其中腸道好菌包括Faecalivacterium（糞桿菌）、Roseburia（羅斯氏菌）、Odoribacter（氣味桿菌）、Alistipes（阿里斯氏菌）及Blautia（布勞特氏菌）等相對增加，至於腸道壞菌像Erysipelatoclostridium（厭氧桿菌）及Ramosum（多枝梭菌）等相對減少，其原因可能與咖啡含多酚類及抗氧化物（綠原酸）有關，使腸道益菌增加，腸道多樣性昇高。
更值得一提的是在2024年11月《自然期刊》微生物學（Nature Microbiology ）發表一篇有關飲用咖啡與腸道菌關係的重要研究，總共收錄PREDICT、MBC及MLVS等三個大型的追蹤研究，包括超過54000全基因體分析，（WGS metagenomics）另外有364個糞便總轉錄組學分析（Fecal metatranscriptomics）還有438個血漿代謝組學分析，並分成三組，第一組為無喝咖啡組，第二組為為每天喝1至3杯咖啡，第三組為每天喝3杯以上咖啡，結果第三組高度喝咖啡組產生的解糖乳桿菌（Lawsonibacter asaccharolyticus）比不喝的人高出4至8倍，而第二組中度喝咖啡組產生的解糖乳桿菌，比不喝的人高出3至4倍，而且在438個血漿代謝組學分析發現，高度喝咖啡組有較高的奎寧酸及葫蘆巴鹼，此等重要的發現，甚至於去咖啡因的咖啡亦有同等作用。
所以，目前均一致認為咖啡能增加腸道好菌，可能是咖啡成分中的抗氧化物如綠原酸，經由解糖乳桿菌代謝產生咖啡酸、奎寧酸或馬尿酸。另外，此研究又將咖啡加入解糖乳桿菌的培養皿，培養皿中咖啡濃度高者，其培養出解糖乳桿菌的菌株較多；足證咖啡可以使解糖乳桿菌增加：另外，在研究中亦證實馬尿酸的增加，會提高腸道菌的多樣性，這些結果都證實喝咖啡有益腸道健康。
結語
腸道菌群對身體健康的關係，可以用很通俗的消化吸收、排除毒素與增強免疫力來說明。如果腸道菌群好菌多壞菌少，菌群中各種菌株多樣性高，消化吸收方面應有約90% 可以順利達成。排除毒素之達成率約有80%，而增強免疫力亦可達到75%（圖六）。由以上數據可知：人體食物的消化與營養素的吸收、體內累積毒素之排出，皆與體內免疫力保護均仰賴腸道菌群，腸道菌群能夠顧好，對人體健康有非常好的促進效果。
腸道菌群作為人體內最大的微生物「社區」，對健康的影響遠遠超出了消化系統。其不僅參與免疫調節、營養吸收，還經由腸-腦軸影響著我們的情緒、行為，乃至整體健康。
以合理的飲食、生活方式以及創新的治療方式（如糞便微菌叢移植），我們每個人都可以為腸道菌群提供一個健康的生存環境，從而促進身體和心理的全面健康。照顧好腸道菌群，就是在照顧好我們自己。讓我們從現在開始關注腸道健康，為更好的生活打下基礎。誠如台大醫院吳明賢院長在2024擔任第八屆亞洲微生物體趨勢論壇主席，曾強調微生物體如同「腸中自有黃金屋」，許多未來尚未被解決的醫學問題有機會在後續微生物體研究找到答案，這將是由精準醫學邁向精準健康的重要關鍵。
（圖片來源：Dreamstime/典匠影像）