張金堅:從食安事件談粒線體的構造與功能
本文摘自<常春月刊>494期
文／張金堅
此次食安事件，可能涉及米酵菌酸之劇毒，會破壞人體細胞粒線體功能，導致多重器官衰竭，包括肝腎在內。由於以前只在印尼、中國大陸、莫三比克三地發生，台灣首次發生，其致死率甚高（高達3成～6成），令人恐慌。
到底粒線體在細胞中的構造與功能如何？本人曾在《常春月刊》477期談及粒線體與癌症進展的關係；本篇將在粒線體的構造與功能方面多所著墨，並對米酵菌酸破壞粒線體功能的作用機轉，亦作探討且與讀者分享。
粒線體發現的歷史
其實粒線體存在於動物細胞，年代非常久遠，在演化過程中粒線體與葉綠體（chloroplast）是同源的，分別存在於動物與植物細胞。在1857年瑞士解剖與生物學家Rudolf Albert von Kölliker，首先發現橫紋肌肉細胞中有粒線體結構，及至1890年德國病理學家Richard Altmann亦做粒線體的描述，並將其稱為生物母細胞（bioblast）。
到了1897年德國生物學家Carl Benda發現這些結構有時呈線狀，有時呈顆粒狀，所以用希臘語中「線（mito）」與「顆粒（khondrion）」，因而組成mitochondrion之命名，而沿用至今。（如圖一）
粒線體的構造
粒線體（mitochondrion）是細胞內重要的胞器（organelle），其構造是由兩層膜包被的，直徑在0.5到2微米左右，亦有長至7～10微米，存在各種細胞內，其大小、數目及外觀上都有不同。粒線體這種胞器，擁有自身的遺傳物質和遺傳體系，但因其基因組大小有限，所以粒線體是一種半自主胞器。
粒線體的雙層包膜，分別為粒線體外膜及粒線體內膜，此外，有粒線體膜間隙及粒線體基質。外膜較平滑，內膜則向內皺褶形成粒線體皺褶，負責很多生化反應；皺褶之間叫「粒線體膜間隙」，內膜內包裹的粒線體基質，而基質中含有粒線體自身的DNA（即粒線體DNA，mtDNA）、RNA和核糖體（如圖二）。
粒線體的雙層膜，是動態（dynamic）的胞器，其形態、長短與數量會隨著粒線體融合（fusion）與分裂（fission）而發生變化。此外，粒線體在細胞中的分佈位置與粒線體的內部結構，也會隨著細胞的生理狀況與能量需求不同而轉變。
粒線體是動物細胞內除了細胞核外，唯一具有DNA的胞器，每個細胞含有數百至上千個不等的粒線體DNA（mitochondrial DNA; mtDNA）。人類的粒線體DNA是長約為16.6kb的雙股環形分子，攜帶的基因組有13個粒線體呼吸鏈（respiratory chain）蛋白質基因，以及進行粒線體內蛋白質合成所需的RNA系統，包括2個核醣體核醣核酸（ribosomal RNA; rRNA）和22個轉運核醣核酸（transfer RNA; tRNA），DNA的特性詳述如下段。
粒線體DNA的特性
人類卵子的粒線體有數十萬個之多，精子則只有數百個，一旦精子與卵子結合為受精卵，精子的頭部區域會進入卵子內，進行細胞核融合並產生染色體互換，保留在受精卵外中段區域的特化粒線體會全數銷毀殆盡。
這機制造成日後受精卵發育為胚胎時，其粒線體DNA是全數由卵子所提供，這是母系遺傳的一個重要特徵，例如萊柏氏遺傳性神經病變，就是由母親遺傳給下一代的粒線體缺陷的疾病。
粒線體DNA的總數在哺乳類細胞中只占全部DNA的0.1～1％，其存在的形式、性質與細胞核DNA並不相同；粒線體DNA是雙股環狀分子，可自我複製、轉錄與轉譯。然而當粒線體內大量消耗氧氣以產生能量時，會不斷產生氧自由基，使得粒線體DNA遠比細胞核DNA遭受到更高的氧化壓力，而易產生突變型的DNA；再加上它的複製缺乏校正功能，沒有組織蛋白的保護，更無修補系統的嚴密控管，因而所累積的變異比細胞核DNA高出10倍之多。所以，許多參與細胞其DNA複製（replication）、轉錄（transcription）和轉譯（translation）作用的蛋白質與上千種其他粒線體蛋白質，仍需由細胞核內的DNA負責製造，至於細胞核的DNA及粒線體的DNA之異同（如表一）所示。
粒線體的功能：細胞能量工廠
無論是休息或運動，人體內的器官和組織的正常運作，都必須有三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）的參與。細胞內約90％的能量ATP都由粒線體產生，而為了產生ATP，粒線體必須消耗氧氣。據估計，細胞內90％的氧分子都提供給粒線體所使用，因此，粒線體本質上就是一個高度耗氧的胞器，也是細胞內氧化還原反應最頻繁的地方，然而它是如何產生能量的呢？
◎粒線體如何產生能量的方式
能量的產生除了需要氧氣之外，電子源源不絕的輸入更是不可或缺。我們所熟悉的脂肪酸、醣類與胺基酸等3大營養素，正是蘊藏電子的有機化合物。由於氧分子對電子有很強的親和力，使得這些營養素經由代謝進入粒線體後，藉由檸檬酸循環的作用，把碳骨架之間所蘊藏的電子釋放出來。
粒線體內膜上一系列的電子攜帶者，會以接力的方式把電子傳遞給氧分子，進行氧化反應形成水分子，並合成ATP。因此，當我們長時間從事非常激烈的有氧運動時，肌肉收縮所需要的ATP是來自葡萄糖與脂肪酸的氧化，事實上，脂肪酸的氧化必須有碳水化合物才能進行，所以，從粒線體的檸檬酸循環來看，要讓脂肪酸燃燒達到減肥的效果，葡萄糖或澱粉的適量攝取仍是需要的。
在從事重訓或百米賽跑等激烈運動時，氧氣因無法在短時間內快速供應至活動中的肌肉細胞，使得肌肉細胞幾乎處在缺氧的狀態。這時粒線體會因氧氣供應不足，間接地讓檸檬酸循環停頓下來，葡萄糖、脂肪酸與胺基酸也就無法完全氧化以產生較多的能量，只能勉強藉葡萄糖進行無氧糖解作用，經由產生乳酸以快速換取能量的供給。
但在氧氣供給充足的情況下，能量產生的效益較高。一分子的棕櫚酸（palmitic, 屬於飽和脂肪酸）進入粒線體氧化後能產生138個ATP；一分子醣類經由醣解反應後，再進入粒線體氧化則可產生36個ATP。脂肪酸因碳數較多，蘊藏的電子也較豐富，所以還原態較高，產生的ATP數量也較多。（如圖三）
英國劍橋大學Jonathan J領導之研究團隊在2019年知名科學期刊《Cell》發表，他們發現每個人體中之ATP總質量才40公克，所以要製造全身需要的ATP，每個ATP變成ADP及磷酸鹽後，每天勢必要再回收1,300次左右（如圖四）。
總之，粒線體是細胞內的能量發電廠，我們所有器官的細胞都充滿了粒線體，尤其是心臟、腦部、肌肉及神經系統相關的細胞最多。我們吃進身體的食物，不論是蛋白質、脂肪還是碳水化合物，分解到最後，都會以乙醯輔酶A（acetyl CoA）進入能量代謝循環（又叫檸檬酸循環），然後提供電子給粒線體，再加上吸進來的氧氣，會在粒線體中製造三磷酸腺苷（ATP），因此，粒線體對人體的能量代謝非常重要。
既然粒線體那麼重要，為何它會逐漸失去功能呢？最主要就是氧化壓力和發炎造成的。氧化壓力又是什麼呢？在說明氧化壓力前，我們得先認識物質的構造，要知道，宇宙間所有物質都是由分子、原子所組成，一般分子周圍大多是成對的電子圍繞，相當穩定，但當電子不成對時，此分子就是所謂的自由基（Free radical），會成細胞傷害、老化、癌變、神經系統受損與新陳代謝有關的疾病如糖尿病等，好比切開的蘋果會變黑、皮膚會產生皺紋、臉上有許多的斑點等等，都是自由基反應引起的。
◎酒精與蛋白質的代謝
除了上述3大營養素之外，平常社交的飲酒也是靠粒線體的協助，為我們的身體注入能量。在肝臟細胞質的酒精脫氫酶催化下，酒精（乙醇）代謝成乙醛，進入粒線體後再由乙醛脫氫酶接手把它氧化成醋酸。醋酸可直接在肝細胞內氧化，或經由血液循環被肌肉組織吸收，再經由粒線體繼續進行檸檬酸循環變成二氧化碳與水。這種氧化降解的方式如同物質燃燒，可釋放相當多的熱能。
在低糖、低脂肪及高蛋白飲食或長時間饑餓狀態下，身體會以蛋白質水解後的胺基酸做為能量來源。某些胺基酸可經由醣質新生反應轉為葡萄糖，但代謝過程中遺留下來的氨，必須借助粒線體的幫忙，才能由尿素循環轉變成不具毒性的尿素，否則血氨濃度過高，就會產生毒性。
食安可能元凶：米酵菌酸如何破壞粒線體功能呢？
米酵菌酸是一種小分子脂肪酸，是由唐菖蒲伯克氏菌椰毒亞型（Burkholderia gladioli pathovar cocovenenans）產生的毒素（如圖五）。
唐菖蒲伯克氏菌椰毒亞型屬於革蘭氏陰性兼性厭氧菌，屬於植物病原菌，存在於自然界中土壤、水、植物根際，對人類可能造成伺機性感染。米酵菌酸容易汙染的食物，常見於製作過程穀、麥類磨漿後未即時晾曬製作、或製作完畢未冰存致變質的澱粉類，導致毒素大量增加。
以目前已發表的研究結果，米酵菌酸的毒性機轉還有很多需要進一步研究並釐清的地方。根據2019年Ceel Jonathan J多人的研究，認為作用機轉為抑制粒線體上的轉位酶（adenine nucleotide translocase, ANT），更具體說，米酵菌酸 （Bongkrek acid） 會接合到粒線體內膜ADP／ATP translocase的受質結合處，造成粒線體內已經合成的ATP無法與translocase結合，並轉運到粒線體外供細胞使用。細胞失去了粒線體有氧呼吸功能，只能進行無氧呼吸並持續產生乳酸，所以病人血液會越來越酸，最後細胞也因為ATP不足、能量枯竭而死亡。（如圖六）
中毒者通常在進食後1～10小時出現症狀，主要作用在含粒線體較多的器官，包括腦、肝、腎及消化道。症狀包括噁心、嘔吐、腹瀉或水瀉、全身無力等，嚴重情況下，可能出現少尿、血尿、黃疸、意識不清、抽搐、休克，並可能於症狀出現後1～20小時死亡。米酵菌酸中毒無解藥，雖然曾有個案報告提及血漿置換（plasma exchange）可能有治療效益，但仍需更多研究證據，故治療上還是以支持性療法為主。
民眾該如何預防？
我們民眾該如何預防食用到可能被米酵菌酸汙染的食物？新加坡食品局提供以下5點建議：
❶在嚴格衛生規範下使用專用設施和流程下，才能降低米酵菌酸在發酵過程產生的機率，因此不建議民眾自行發酵玉米或椰奶、椰漿食品。
❷若有自行發酵食品的需求，建議透過添加檸檬汁、醋或乳酸等，確保混合物呈現酸性，這將有效減少毒素形成的機率。
❸避免食用不明來源的傳統椰子發酵餅（Tempe Bongkrek）或相關食物。
❹如果有需要浸泡雪耳（白木耳）或黑木耳，請存放在冰箱裡以減少細菌生長。
❺在發酵食品過程中採取良好的衛生措施與消毒手段，以防止細菌滋生。
台灣衛福部食品藥物管理署也提醒，消費者保護自己的最好方法，就是不要食用長期存放於不當環境的澱粉發酵食品。
結語
眾所周知，粒線體是細胞中非常重要的能量來源，每個細胞大約有2000個粒線體，約佔細胞體積25%，透過粒線體的磷酸氧化（oxidative phosphorylation）作用，可提供細胞所需的能量，扮演了很多生理功能（如圖七），粒線體之於人體的重要程度就如同電池，好的電池便能提供身體足夠的能量，但在此次食安事件，非常不幸因誤食不當食物，產生劇毒的米酵菌酸造成嚴重後果。
所以，特別要提醒大家在此氣候多變，甚至炎熱的季節，更要小心食物的使用與保存。另外再三叮嚀，若單獨／群眾用餐後，若出現相似的腸胃症狀，建議要保留剩餘食物，並儘快就醫尋求醫療協助，以免造成嚴重的食安事件。
參考資料：(1) Sarah L et al: The movement of mitochondria in breast cancer: internal motility and intercellular transfer of mitochondria, Clinical & Experimental Metastasis, 15 March 2024
(2) The New Lens，關鍵評論網，29 March 2024
(3) 郭朝禎：科學發展，2011年10月，P48-55
(4) 楊振昌、李凱如：罕見且致命的食物污染毒素：米酵菌酸，ILSI，28 March 2024
(5) Jonathan J. et al: The Molecular Mechanism of Transport by the Mitochondrial ADP/ATP Carrier, Cell 176: 435–447, 2019
（圖片來源：Dreamstime/典匠影像）
延伸閱讀:
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