從蛋白質出發，談人類長生不老的夢
編按：長生不老是人類未能實現的夢想。蛋白質一旦合成，如果不會被分解（死亡），那麼似乎不需要更多食物，生物也能活得更長久。但是，在現實中，蛋白質是有壽命的。如果不能壽終正寢，將會造成大麻煩。
長生不老的夢
長生不老是人類未能實現的夢想。秦始皇命道士徐福到蓬萊之島帶回仙人，就是為了獲得長生不老，而日本最古老的故事《竹取物語》中，竹取公主命求婚者去尋的寶物，其中一項就是「蓬萊的玉枝」，也就是長生不老的仙丹。
另外，在史威福特的《格列佛遊記》裡，格列佛也曾經造訪不死國。但是，在書中一般人夢寐以求的國度，其實只是個忍受著老醜的國家。如果能永保年輕，那麼不死還有點意思（雖然可能也會很無聊），但拖著病痛的年老之身，卻永遠沒有解脫，那真是無窮無盡的痛苦呢。在那個國家的人一心求死，對於能死的人都羨慕不已。
蛋白質一旦合成，如果不會被分解（死亡），那麼似乎不需要更多食物，生物也能活得更長久。但是，在現實中，蛋白質是有壽命的。如果不能壽終正寢，將會造成大麻煩。
蛋白質雖然經過折疊，而成為能量上最穩定的結構，但是像酵素之類，經常會在酵素反應過程中產生部分結構的變化或動搖。如果蛋白質不在適當的時期死亡，那種結構變化的結果，就是會在結構上產生歪斜，或是誤疊的狀況，換句話說，老化的蛋白質會積存在細胞中。
積存這種結構異常的蛋白質，就會導向疾病一途，這部分我們會在最後一章提到。蛋白質有壽命的意義，在於保證蛋白質永遠都能新鮮、充滿活力地工作，這一點對生物體來說至為重要。
蛋白質的壽命
大腸菌內的蛋白質中，有些從製成到毀壞僅僅只有幾 10 秒鐘，某種轉錄因子就是其中之一。大腸菌將胺基酸連結成肽鏈的速度，大約是 1 秒 10 幾個，所以，由 300 個胺基酸排列成的一個蛋白質，製作時間少說也要幾 10 秒。然而這些蛋白質卻只用幾 10 秒就廢棄，當然一定有其不得不毀壞的理由。儘管如此，我們可以知道蛋白質從合成到分解的過程，運作得相當迅速。
如本書一開始所說，包含我們人類，所有真核生物所具備的蛋白質，約有 5 至 7 萬種。每一個種類的蛋白質壽命也不一樣，即使在現在已知的範圍內，有些蛋白質壽命短的只有幾分鐘，而像製造肌肉的肌凝蛋白，或紅血球的主要成分—搬運氧分子的血紅素，眼睛裡的水晶體等，則有數 10 天到數個月的壽命。若將兩者單純地比較，壽命相差一萬倍以上。
蛋白質的更新
為什麼蛋白質的壽命會有這麼大的差距呢？又，是什麼決定它的壽命？這些問題現在還沒有解答。但重要的是，幾乎所有的蛋白質都有代謝循環，也就是老蛋白質毀壞之後，會有新合成的來替換。身體裡的每個角落，天天都上演合成毀壞的戲碼。
我們人體裡，據說有兩成不到的體重，都是蛋白質。也就是說體重 70 公斤的人，體內的蛋白質約有 10 公斤。而一天當中，這些蛋白質裡有 2 ％至 3 ％，約 180 到 200 公克是正在更新中的。假設每天更新 3 ％，那麼約三個月，就可以把體內蛋白質全部更新一次了。也就是說，從蛋白質的角度來說，我們每三個月就變了一個人。
每天產生變化的細胞，一年後所有細胞的90％幾乎都會替換
其實更新的不只限於蛋白質，以細胞來說，經過一年，構成身體的所有細胞約 90 ％幾也都更新過了。當然細胞的壽命和蛋白質一樣各有不同，就像從前的研究告訴我們，腦神經細胞在出生時已完成 140 億個細胞，後來既沒有增加也沒有再生，損壞了也不會更新。
但是，近年的研究發現，神經細胞中的幹細胞是具有分裂能力的。神經幹細胞每天可以製造出成千個神經細胞，雖然大部分都損壞了，但有多少數量會確定成為新的神經細胞，現在還在爭議之中。但不管怎麼說，雖然神經細胞的壽命極長，但過了 60 歲之後，每天會有 20 萬個死亡，一年則會累積到一億幾千萬個，聽起來還是很可怕。
掌控免疫的淋巴球本身，也會不斷生產。但其中的T細胞卻是一旦損壞就不會再生了。為什麼會如此，目前還莫衷一是，但有一種說法是，這些細胞被訓練成對某種刺激可以立即反應，在某種意義上來說，它具有「記憶」，所以原因或許就出在這裡。由許多細胞形成複雜網路的神經細胞，或是記憶敵我，以免對「自己」有反應的T細胞，並不能像其他組織那樣，只要再生產蛋白質就行，所以不適合再生。
但是，除去這類特殊的細胞外，從細胞的觀點來說，一年後，所有細胞的 90 ％幾乎都會替換。所以就細胞的等級來說，今天的自己和一年後的自己，其實已是不同的人了。然而，我還是會認為一年前的「我」跟現在的我是同一個人。
「『我』是誰？」這個問題不是生物學問題，而已屬於哲學領域了，但還原到細胞的層次來思考，不但可以擴展思考的範圍，其實也非常有趣。
胺基酸的再循環系統
蛋白質生成後損壞，損壞之後再製造。那麼製造的原料和損壞後的廢棄物會到哪裡去呢？從圖5-1我們可以看到胺基酸的出納表。
蛋白質的原料是胺基酸，它是靠蛋白質分解製造出來的。我們每天透過飲食所攝取的蛋白質量，約有 60 至 80 公克。但是如剛才所說，一個體重 70 公斤的人，每天製造的蛋白質量為 180 到 200 公克。就算我們吃進去的蛋白質全部分解，當作原料來使用，攝取量也不及新生成的蛋白質量多。所以問題來了，比原料還多的產品是怎麼製造出來的呢？
答案是胺基酸的再循環系統。我們從飲食攝取的胺基酸，和體內分解蛋白質時在過程中產生的胺基酸，都會收集起來當成原料再利用。
身體蛋白質分解形成的胺基酸中，有 70 公克會以尿素氮的形式排出體外。總之，排泄出去的跟飲食攝取的量幾乎一樣。食物中攝取的胺基酸和分解體蛋白質產生的胺基酸加起來，一天約可製造出 180 到 200 克公克的蛋白質。因此我們製造出的蛋白質量，應該與分解的蛋白質相同，才能維持體重等的恆常性。
分解信號的名字是PEST序列
蛋白質的壽命從幾秒到幾個月，差距有如天壤之別。從最近所明瞭的事實中得知，容易被分解、壽命短的蛋白質，原來在胺基酸序列中就埋設了「請分解」的信號，而且這個信號還不只一個。其中的一個叫做「PEST序列」。這個命名令人印象深刻，是因為它的發音讓人聯想到「鼠疫」這種疾病。不過它只是分
解信號的胺基酸序列首字母標記，「PEST（P＝Proline〔脯胺酸〕，E＝Glutamic Acid〔麩胺酸〕，S＝Serine〔絲胺酸〕，T＝Threonine〔蘇胺酸〕）」。只要蛋白質的某處藏有這個信號序列，那個蛋白質就會很快損壞。在細胞運輸系統中，胺基酸序列中也寫有運送地點，但有些蛋白質從一出生，體內就寫有「早點死亡」的命令。
細胞周期需要的蛋白質分解
但是，蛋白質並不只有在壽命終結，或沒有用處的時候，才會損壞、分解。應該說，在某些狀況下，計算好時間並積極破壞是細胞生存周期必須做的事。
我們就來看看蛋白質分解與細胞連動，並影響細胞生存周期的機制吧。細胞的周期大致可分為四。分裂旺盛的細胞，在分裂期間叫做M期，幾乎所有的細胞都在一小時左右分裂出來。M期與M期之間，叫做間期。間期又分為複製DNA的S期，與M期和S期之間的G1期（G是GAP的G），而S期與下一個M期之間叫做G2期。總之，細胞的周期是M期→G1期→S期→G2期→M期。
把動物細胞取出體外培養，大多可在 24 小時循環一次周期。而調節細胞周期的，是一種叫周期素（Cyclin）的蛋白質，來擔任調控因子的工作。因為它是細胞周期循環時需要的元素，所以才得到這個名字。周期素也有幾個種類，特定的周期素在進入某細胞周期時，會很奇異地分解。這種分解成為信號，讓細胞進入下一周期。也就是說，周期素這種蛋白質的分解，是細胞進入下一周期的必要過程。當周期素的分解發生異常時，細胞便無法循環周期，進而死亡。
「時鐘的基因」
另一個主動將蛋白質「分解」利用於細胞生存的例子，是「時鐘的基因」（時間基因）。大家都聽過「體內時鐘」，但直到最近才陸續有報告指出，生物體內有種種「時鐘基因」，它是管理體內時鐘的機制。這些時鐘基因據估計有一百個左右。
大家都知道，生物的生理節奏有幾個不同的周期。其中，最為人熟知的是約以一天為單位循環的約日節律（Circadian Rhythm）。但是，生物體內時鐘的約日節律，與外界的晨昏變化，即一天 24 小時的長度有著若干出入。兩者的差異雖然非常少，但如果一直放著不理，外界的周期便會和體內的周期出現落差。時間基因的功能便是修正這個出入，使體內的周期吻合外界時間。
果蠅的時間基因
最先發現生物的時間基因是果蠅。它就是圖5-2所示的tim（timeless）基因與per（period）基因。首先發現的是per 基因，並且得知它是決定時間的長度。相對於此，tim基因則是設定時刻用的。這種基因若是發生突變，就會失去時間，也就是timeless，因此取了這個名字。這兩個基因是各別獨立的基因，但互相協調工作，來決定果蠅的時間。
體內時鐘的機制如下。tim基因與per基因各自合成tim蛋白質和per蛋白質，兩種蛋白質在細胞內達到一定的量時，便會互相結合，成為複合體，進入核中。這個複合體在核中抑制tim基因與per基因的轉錄，阻止蛋白質合成。總之，這個機制的功能就是在超過一定量後，抑制它繼續增多。這叫做反饋抑制。蛋白質停止合成後，已經合成的蛋白質便會分解，於是細胞內各蛋白質的量逐漸減少。最後，連抑制蛋白質合成的複合體也減少，使得蛋白質重新開始合成。這就是一個周期。蛋白質量在傍晚時到達高峰後，開始逐漸減少，到黎明時幾乎完全沒有，然後再次開始合成的周期。
對時的裝置
現在已知，如果不去改變這個約日節律，它與外界的二十四小時周期會逐漸出現參差。就算tim基因和per基因辛勤的工作，只要某個條件沒有備齊，這個周期就會與現實中的日出、日落有落差。這時候來幫忙對時的，是光。當光照射時，tim蛋白質會立刻分解。tim蛋白質遇光分解．per蛋白質磷酸化（附加了一個磷酸基）時，就會變成信號被分解。
換句話說，這兩者不但會自然損壞，還具有一個積極分解的機制。在清晨的陽光照射中，tim蛋白質會急速分解，tim蛋白質與per蛋白質的複合體也急速減少，它們的減少會解除兩方的基因轉錄抑制。於是，到了清晨，兩種蛋白質的合成開關再次打開，數量逐漸增加直到傍晚，合成又再停止。這些時鐘蛋白質的積極分解，需要約日節律的「校正」，分解不只是單純處理不需要的廢物，在多數細胞內的反應中，它也有積極的意義。
雖然人體的機制更為複雜，時鐘基因數量更多，但基本的系統是一樣的。我們到國外會有時差，也都是因為這個蛋白質合成周期變調了。市售的時差調整藥，就是調整這種蛋白質，來修改體內時鐘。
說到「分解」兩字，總會和「死亡」的印象連在一起。但看完上述的例子，應該可以明白「分解是為求生存的必要動作」吧。
吃自己延長壽命？
「為生存而分解」更極端的例子，是一種「自噬」（Autophagy）的分解機制。所謂自噬是將周圍所有的東西全都裝進袋子裡，一口氣全都分解的機制（後頁圖5-5）。有人活靈活現地說，海裡的章魚找不到食物，餓得奄奄一息時，會吃自己的腳充饑。「自噬」就是相同的道理，在極度饑餓下，細胞會分解內部的胞器或其他構造物，以便從分解物中獲得胺基酸。
就如前述所說，如果一天沒有新合成 200 公克的蛋白質，就無法維持生命，但如果它的原料—胺基酸不夠的話，為了勉強製造胺基酸，自噬機制便會開始積極工作。例如，我們思考一下新生兒出生時的狀況。在母體中時，胎兒從母親那裡獲取營養，所以蛋白質的原料源源不絕。但是一出生，或是在分娩的過程中，母體的營養補給斷絕，馬上面臨胺基酸不足。這也算是另一種饑餓狀態。此時，新生兒會用自噬機制將自己體內的蛋白質分解，強迫製造出胺基酸。
不只是在上述的營養饑餓狀態下，會啟動自噬機制，當細胞內部不斷累積出沉積等廢物（像是變性的蛋白質等），而要定期淨化的時候，就會啟動這種機制。淨化功能非常重要，最近，日本的研究者才明白，如果破壞跟自噬相關的基因，淨化作用就無法運作，這會使得蛋白質的凝集物累積在神經細胞，最後引發神經變性疾病。
此外，若是造成牙槽膿漏的細菌、結核菌，或是霍亂弧菌等會引起傳染病的細菌跑進細胞中，自噬機制能把病原細菌包起來，一起分解掉。這可以算是自噬機制「不分對象」，一律分解殆盡的最佳例證
（本文節錄自《蛋白質的一生（暢銷改版）──了解生命活動的秘密，讀懂生命科學的第一本書》一書，作者永田和宏，譯者陳嫻若，商周出版）
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