家人確診阿茲海默失智症，新藥值得用嗎？樂意保、欣智樂療效與腦水腫風險，邱銘章醫師一張表讓你看懂
編按：家人確診阿茲海默失智症，新藥樂意保、欣智樂值得用嗎？這2款藥能延緩退化，但不是治癒，且用藥前需評估是否為早期患者、類澱粉蛋白檢驗結果，以及腦水腫、腦出血等「類澱粉蛋白相關影像異常」（ARIA）風險。神經科醫師邱銘章一張表整理療效、適用條件與副作用，幫助家屬在陪同就醫前，先掌握哪些問題該問醫師、哪些風險必須評估。
阿茲海默症在失智症狀發作前的15～20年，已經存在病人的腦組織裡面了。其中類澱粉蛋白堆積所形成的斑塊，及磷酸化濤蛋白沉積所生成的神經纖維糾纏，是阿茲海默症的主要病理特徵。
類澱粉蛋白以可溶的單體、寡聚體、纖絲原及不可溶的纖絲、斑塊在腦組織及腦血管壁上存在。有證據指出，類澱粉的纖絲前的寡聚體／纖絲原是最具神經毒性的，已經成熟的纖絲、斑塊或單體反而毒性較低。磷酸化濤蛋白生成的神經纖維糾纏，會破壞神經細胞和粒線體，造成認知功能退化。
此外動物實驗的結果顯示，類澱粉蛋白的存在，也會促成濤蛋白過度磷酸化和堆積，造成加速神經退化。
樂意保、欣智樂是什麼？2款阿茲海默症新藥如何清除類澱粉蛋白？
大家期待很久的2種阿茲海默症病程改變療法的新藥──lecanemab（樂意保，Leqembi）和donanemab（欣智樂，Kisunla），分別在2025年的3月底和4月中，陸續通過台灣食藥署的審查，而且已經在6月開放給自費患者使用。
這2種藥都是針對阿茲海默症的注射用藥品，它們皆為人源化單株抗體（IgG1），作用機制略有不同。
lecanemab主要針對大型可溶性乙型類澱粉蛋白聚集體（纖維原）結合，同時對構成斑塊的纖維狀乙型類澱粉蛋白具有高親和力。
Donanemab則拮抗非水溶性的N端截斷焦麩胺酸乙型類澱粉蛋白（即抗體作用的位置在乙型類澱粉蛋白氮端的焦麩胺酸殘基上），所以主要是結合已成熟沉積的斑塊。
2者都可清除腦中的乙型類澱粉蛋白斑塊，這些斑塊是阿茲海默症的生理病理學特徵。臨床試驗顯示，這2種藥物都能顯著減少腦中的乙型類澱粉蛋白斑塊，達到減緩臨床衰退的速度。
哪些阿茲海默症患者適合使用？需符合4項條件
有哪些人適合使用呢？
1. 早期阿茲海默症患者
當然是診斷為早期的阿茲海默症患者，包括輕度認知障礙（MCI，CDR=0.5）、極輕度失智（CDR=0.5）及輕度失智（CDR=1）。
當時在第3期臨床試驗收案時，在受試者的簡易心智量表（MMSE）分數中，樂意保為22～30分，欣智樂是20～28分。但因為MMSE分數的解讀容易受到教育程度、文化背景的影響，所以此分數只是當做參考。
2. 阿茲海默症的病理證據
另外診斷還需包括生物標記的檢驗陽性，以確認阿茲海默症的生物學證據存在，包括阿茲海默症診斷黃金標準的類澱粉蛋白正子射出斷層攝影為陽性的影像生物學標記。
像是台灣已核准上市NeurCeQ的類澱粉蛋白斑塊荷載值（BAPL）必須大於等於2，或Vizamyl類澱粉蛋白斑塊需為中等程度、或廣泛存在就合乎條件。
另外就是腦脊髓液的類澱粉蛋白（Aβ42）、濤蛋白、磷酸化濤蛋白（p-tau 217、p-tau 181、p-tau 231）的濃度或比值（Aβ42/Aβ40、t-tau/Aβ42、p-tau181/Aβ42），判斷是否有腦脊髓液的類澱粉蛋白下降、磷酸化濤蛋白上升狀況。
3. 檢測為「非APOE ε4同合子」患者
再來必須檢驗APOE的基因型，由於APOE ε4同合子基因（ε4/ε4）帶原者，因為療效差，而且發生類澱粉蛋白相關影像異常（包括腦水腫和腦出血）的風險顯著升高，台灣目前是將這些APOE ε4同合子患者排除在使用之外。
哪些人不適合使用？APOE ε4 同合子、腦出血風險與抗凝血藥要注意
相反的，有哪些人不適合使用，或是屬於要特別小心特殊風險的族群呢？
基本上對lecanemab和donanemab成分或其賦形劑嚴重過敏的人當然不能使用，不過這個總是要使用過才會知道。
其次，因為治療前或治療期間的安全性評估都是要依賴磁振影像，所以無法接受磁振造影檢查者是不適合使用的。
使用前需要有一年內的大腦磁振影像供使用風險評估，患者的大腦磁振影像有血管性腦水腫或腦部有過出血的，包括4個以上的微小出血點（小於1公分）、一個較大出血點（大於1公分），或者有腦部表面血鐵質沉積都需注意。
除此之外，有自體免疫或發炎性疾病的人，以及顯著腦部白質病變（Fazekas 3度）、大腦類澱粉蛋白血管病變、大腦炎性血管病變、主要血管缺血性中風或2次以上的小洞性梗塞，一年內有發生過腦中風、有凝血病變或服用抗凝血藥物等等，宜避免使用或需要考慮得失，並說明其特殊風險，且在使用時要特別小心。
上面提過台灣排除APOE ε4同合子患者的使用，是因風險高且效果較差。在「樂意保」的第3期試驗中，APOE ε4同合子、ε4異合子、非ε4攜帶者，其腦水腫的風險分別為32.6%（有症狀9.2%）、10.9%（有症狀1.7%）、5.4%（有症狀1.4%），其腦出血的風險分別為39%、14%、11.9%，風險相差很大。在「欣智樂」的第3期試驗中，APOE ε4同合子患者也是風險顯著升高，APOE ε4同合子、ε4異合子、非ε4攜帶者，其腦水腫的風險分別為40.6%、22.8%、15.7%；腦出血的風險分別為50.3%、32.3%、18.8%。（相關閱讀：一位罹患阿茲海默症醫師的提醒：40歲開始做到6件事，失智也能過正常生活）
療效有多少？樂意保延緩 27%、欣智樂延緩 29%，但不能治癒
在清除類澱粉蛋白的療效方面，2種藥物都很優異。
「樂意保」使用者，大腦類澱粉堆積程度在使用3個月以後，治療組跟對照組之間已有顯著差異。在使用一年半（18個月）之後，大約有2/3的人可以清除到達類澱粉蛋白影像陰性。
「欣智樂」在半年時有3成，一年有6～7成，一年半（18個月）之後，大約有近8成的人可以清除到達類澱粉蛋白影像陰性。
臨床上的療效，使用「樂意保」一年半（18個月）後可以減緩27%的臨床惡化程度（以CDR-SB51代表整體認知與生活功能，與對照組差值負0.54），減緩認知功能退化26%（以ADAS-Cog1452為評估工具），日常生活功能的退化可以延緩37%（以ADCS MCI-ADL為評估工具）。但目前的證據只是延緩，並無法完全停止或逆轉阿茲海默症的病程，在使用18個月後，大約可以延遲惡化5～6個月。
「樂意保」在他們的開放式延伸研究持續4年（48個月）的治療（包括2週治療一次、4週治療一次，以及皮下注射3組的受試者），可以延緩惡化達到11～13個月（CDR-SB在與美國及瑞典未接受抗體治療的世代研究個案，負差值在3年時是1.01～1.4，在4年是1.75～2.71）。
甚至在那些開始治療時，大腦內沒有濤蛋白堆積或濤蛋白量很低的受試者群體，持續4年（48個月）的治療，有將近7成（69%）的人可以維持不退化，其中超過5成（56%）的人還有一些進步（以CDR-SB代表整體認知與生活功能）。
「欣智樂」與安慰劑相比，臨床惡化的程度（CDR-SB）減緩了29%，大約是延緩病情惡化6個月，疾病進展到下一個階段的風險下降了39%。在輕度認知障礙組延緩了46%、中低濤蛋白濃度組36%（延緩退化到7～8個月）、75歲以下受試者45%。而且對認知功能延緩退化的效果隨著時間越來越好，與對照組的差異隨著24週、52週、76週越來越大。禮來藥廠認為類澱粉蛋白的斑塊清除乾淨以後，就不需要再使用「欣智樂」（平均用47週即可達標）。
影像上的評斷標準，是類澱粉蛋白低於11的類澱粉蛋白影像百分標準化單位（Centiloids, 簡稱CL），或連續兩次正子掃描在11～25CL之間。停藥以後，退化的速度還是比對照組慢。
不過類澱粉蛋白再堆積，是不是需要再治療呢？
在他們3年的延伸試驗追蹤顯示，即使停止治療，相對於未接受治療的對照組，其效益繼續擴大，與對照組CDR-SB負差值從18個月的0.6增至36個月時的1.2。在52週因為類澱粉蛋白影像上清除乾淨而停止治療者，追蹤至154週時仍然維持在24.1CL以下，一年重新堆積的速度平均為2.4CL/年，3年下來疾病進展到下一個階段的風險，仍然下降了27%。
ARIA副作用是什麼？腦水腫、腦出血為何需要MRI監測？
至於類澱粉蛋白相關的影像異常（ARIA）的副作用，「樂意保」在第3期臨床試驗中，整體ARIA為21%，對照組為9%，但是大部分都是屬於無症狀的，有症狀的大約是4%。腦水腫發生率12.6％（有症狀的2.8%）、腦出血的發生率17.3%（有症狀的0.7%），多發生在治療的前3個月，且絕大多數是輕度到中度或無症狀的。有症狀的主要是頭暈、頭痛、混亂、視覺變化、噁心、步態變化或其他局部神經病徵。極少數嚴重的ARIA可能引起癲癇，甚至到重積症53或死亡發生。
因此開始治療前，一定要有一年內的磁振造影的影像，並在第5、第7、第14次治療（第10、14、28週）前進行磁振造影檢查。療程的前14週加強對ARIA症狀的臨床警覺性，在ARIA影像或臨床症狀嚴重時，進行暫停或停止用藥的調整。
「欣智樂」整體ARIA比「樂意保」高（治療組36.8%，對照組14.9%），但是大部分仍然是屬於無症狀的，有症狀的大約是6%。所有大小出血的比例加起來也不低（治療組31.4%，對照組13.6%），腦水腫的部分也是（治療組24%，對照組2%）。而且第3期臨床試驗有3例治療相關的死亡個案，但是在沒有用藥的對照組也有一名死亡個案。
「欣智樂」在第2、3、4、7次治療（第5、9、14、29週）前進行磁振造影檢查，在療程前24週期間加強警戒，同樣的在ARIA或臨床症狀嚴重時，進行暫停或停止用藥的調整。
由於在臨床試驗中，ARIA的發生率相對較高，禮來藥廠的研究人員，針對用藥初期的藥物調整劑量，進行了改良。原來前3次的劑量都是700mg（一小瓶350mg，共使用2小瓶），第4次及以後就增為1,400mg（4小瓶）。他們把它調整為第1次350mg（1小瓶）、第2次700mg（2小瓶）、第3次1,050mg（3小瓶），第4次及以後仍為1,400mg（4小瓶）。
這樣調整的結果，顯著降低了AREA-E（腦水腫型影像異常）的發生率，尤其是在APOE ε4同合子的風險由57%降到19%最為顯著，ε4異合子從23%降至14%、非ε4攜帶者也從15%略降至12%，大大縮小了「欣智樂」跟「樂意保」ARIA-E的風險差距。目前這種新的給藥方式，已經由美國食藥署審查通過了。
用藥方式差在哪？每2週vs.每4週輸注與未來皮下注射趨勢
「樂意保」輸液注射每2週進行一次，每次輸液注射時間為1小時，由於劑量是每公斤體重10mg，所以每次輸液注射前都要先量體重。副作用方面，在輸液過程或之後的不良反應（發燒、類流感症狀最多見）雖然高達26.4%，但大部分發生在第1次注射（75%），90％以上是屬於輕到中度，只有1.3%因此而停藥，而且事前給予退燒藥、抗過敏藥都可預防。
「欣智樂」輸液注射每4週進行一次，每次輸液注射時間為半小時，輸注相關反應的發生率較低（9%），多數發生於前4次（70%），症狀包括寒顫、紅斑、噁心、嘔吐、呼吸困難、出汗、血壓變化、頭痛、胸痛，4%因此而停止用藥。
「樂意保」在亞洲人（包含日、韓、新加坡的受試者）次族群的分析，輸液反應由26.4%降到12.3%，ARIA-H（出血型影像異常）由17.3%降到14.4%；ARIA-E由12.6%降到6.2%。「欣智樂」（日本的受試者）降為19.7%，ARIA-E 24%，輸液反應8.7%。這樣子的結果，對台灣想要用這類藥的阿茲海默症患者，實在是個好消息。
雖然在「樂意保」跟「欣智樂」的藥物問世之後，阿茲海默症的前驅症狀到輕度失智症的治療得到突破性進展，然而在阿茲海默症的治療上，仍有許多未滿足的需求，包括目前的使用仍不方便（2～4週要到醫院或診所進行半小時～1小時的輸液治療），針對這個缺失，衛采／百健藥廠發展的「樂意保」皮下注射劑型，在美國食藥署已經獲得通過，將來使用會方便很多；當然禮來藥廠也在努力開發donanemab的皮下注射升級版。
此外，雖然這2種病程改變療法的藥物可以延緩退化，但還不是治癒，所以阿茲海默症另外一個重要病理特徵的濤蛋白相關藥物，也是正在積極發展當中。（相關閱讀：失智症新藥開放自費！150萬元換3～5年生活品質，值得嗎？副作用是？誰最適合？）
樂意保、欣智樂比較表：用法、療效、ARIA風險與停藥條件
總結來說，「樂意保」和「欣智樂」都是針對早期阿茲海默症，且是為確診乙型類澱粉蛋白病理變化的患者所提供的治療選項，目前台灣的適應症均限制於APOE ε4異型合子或非攜帶者，以降低ARIA風險。
「欣智樂」的優點在於給藥便利性較高（輸注頻率低、時間短），和輸注反應發生率較低，並提供基於斑塊清除較快且具清除乾淨後的潛在停藥可能性。
「樂意保」的優點在於其臨床試驗中報告的總體ARIA發生率，和有症狀ARIA發生率相對較低。但兩者均存在ARIA和腦出血的風險，需要嚴格的監測，且與APOE ε4同型合子狀態（目前台灣排除使用）及併用抗凝血藥物相關的風險需要謹慎評估。
請注意，由於兩者的臨床試驗設計和收案人群可能存在差異（可以參考對照組的數據），直接比較試驗結果的數字應謹慎。以上的比較僅基於第3期臨床試驗的結果，跟仿單來源資料進行。
「樂意保」與「欣智樂」比較表如下（仿單資料為主）：
樂意保
欣智樂
作用機轉
主要針對大型可溶性乙型類澱粉蛋白纖維原，和不可溶的類澱粉蛋白纖維結合。
拮抗非水溶性的N端截斷焦麩胺酸乙型類澱粉蛋白，主要結合已成熟沉積的斑塊。
用法用量
注射前量體重，每公斤10mg，每2週輸液注射一次，每次1小時。
起始劑量前3次700mg，第4次以後1,400mg，每4週輸液注射一次，每次半小時。54
ARIA的MRI監測
有注射前一年內的MRI，第5、7、14次注射前需進行MRI檢查。
有注射前一年內的MRI，第2、3、4、7次注射前需進行MRI檢查。
臨床療效
大約一年半時CDR-SB較對照組減緩27%。
大約一年半CDR-SB較對照組減緩29%。
類澱粉蛋白正子攝影清除至影像陰性
3個月時治療組跟對照組已有顯著差異。一年半（18個月）後約有2/3類澱粉蛋白影像陰性。
半年時有3成，一年時有2/3，一年半（18個月）後約有近8成類澱粉蛋白影像陰性。
停止治療時機
影像或臨床上出現嚴重的ARIA時必須停藥。
未提供停藥準則，試驗數據顯示停藥類澱粉蛋白斑塊可能回升。
影像或臨床上出現嚴重的ARIA時必須停藥。
類澱粉蛋白斑塊在影像上減少到最低時可以停藥。
ARIA整體發生率
21%（對照組9%）
4%有症狀
36%（對照組14%）
6%有症狀
ARIA-E發生率
12.6%（對照組1.7%）
24%（對照組2%）
ARIA-H發生率
17%（對照組9%）
31%（對照組13%）
輸注相關反應
26%（對照組7%），多數發生在首次（75%），1.3%導致停藥。以發燒、類流感症狀為主。
9%（對照組0.5%），多數發生在前4次（70%），4%導致停藥。以寒顫、紅斑、噁心、嘔吐、呼吸困難、出汗、血壓變化、頭痛、胸痛為主。
（ARIA：類澱粉蛋白相關的影像異常；CDR-SB：臨床失智症量表總分；CL：類澱粉蛋白百分標準化單位。）
（本文摘自邱銘章著，《健忘，是大腦在求救？——從自覺記憶衰退到失智前兆，神經科醫師帶你辨識大腦的真訊號，找回對記憶的掌控力》，麥田出版）
延伸閱讀：