為什麼肺結核的細菌很難殺死？解密結核菌的細胞壁「醣」衣
結核分枝桿菌的複雜細胞壁
結核病是由結核分枝桿菌引發的古老傳染病，儘管人類已經做出疫苗和藥物，但結核病依然普遍存在於全世界。結核分枝桿菌之所以如此難纏，秘密就藏在它獨特的細胞壁：又厚又複雜的多醣結構。這件細胞壁的「醣」衣，賦予結核菌強大的生存能力，中央研究院「研之有物」專訪院內生物化學研究所所長呂桐睿特聘研究員（Dr. Todd Lowary），他將與我們一同解密分枝桿菌細胞壁的複雜結構！
結核分枝桿菌會潛伏在人體
小時候大家應該都有打過「卡介苗」，自 1921 年以來卡介苗疫苗成為預防結核病的重要防線。然而，根據衛福部資料，結核病目前仍是普遍存在於全世界的慢性傳染病，病原體是結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis），容易感染肺部，造成肺結核。
結核病可以透過氣溶膠傳播，氣溶膠是漂浮在空氣中的微小顆粒，諸如粉塵、PM2.5 等。世界衛生組織（WHO）估計，世界上約有四分之一的人口受到結核細菌感染，其中只有 5% 至 10% 的感染者會出現症狀並發展成結核病。
施打卡介苗可以有效減少結核病症狀、預防重度感染。許多國家都將卡介苗列入嬰幼兒預防接種的計畫，提高結核病的免疫覆蓋率。然而，目前針對成人結核病的預防措施相對有限，卡介苗對成人的保護效力相對低落。
Dr. Lowary 指出，結核分枝桿菌能夠在免疫系統健全的人體中存活潛伏，不會引發結核病，也不會傳染。然而，一旦人體開始衰老，或長期接受免疫抑制療程，結核分枝桿菌就會開始活化。例如，結核病好發於愛滋病患者身上，因為患者的免疫能力不足，WHO 資料指出，感染愛滋病毒（HIV）的人，罹患結核病的機率是未感染者的 16 倍。
而結核病棘手的原因，有一部分正是來自其分枝桿菌的細胞壁——厚實的多醣結構。
結核分枝桿菌細胞壁的「醣」衣
厚實多醣結構的細胞壁，能妥善保護結核分枝桿菌，猶如一件為細菌量身打造的多功能「醣」衣。不僅結構複雜，更賦予結核菌抵禦外界的能力。那麼，這件「醣」衣，到底隱藏著什麼秘密呢？首先，我們要先認識醣類（又稱，碳水化合物）。
細胞是構成人體組織的基本單位，「世界上大部分細胞都有醣類」，Dr. Lowary 說道。醣分子像外衣一樣散佈在細胞表面，作為細胞與外界的溝通管道。
舉例來說，人類精卵結合之後，才會有寶寶誕生，過程中需仰賴細胞表面的蛋白質和醣類的互動，這些互動非常重要，可以說是「造人」的第一步。醣化學和生命密切相關。
相比人體細胞的外衣只有細胞膜，植物還有「細胞壁」，可以幫助植物細胞維持形狀，阻隔環境的滲透壓，讓植物細胞不會因為浸泡純水而破裂。
同樣地，細菌也有細胞壁，每個細菌菌株表面的細胞壁，都擁有各式各樣的多醣結構，有些結構堪比藝術作品，讓科學家深深著迷。不同菌株之間，多醣結構就像是可被辨識的指紋一樣獨特。例如葡萄糖和半乳糖，僅僅一個羥基方向的不同，就會造成差異。
存在細菌細胞壁表面的多醣，就是 Dr. Lowary 的重點研究對象，其結構獨特而且功能繁雜，對人類的生命存續尤為重要。
首先，這些多醣提供病原微生物多一層保護，避免細菌受到化學物質、溶菌酶等外界物質的破壞和攻擊。
其次，這些多醣有助於細菌黏附在宿主細胞表面或其他物體上，促進細菌與宿主或環境之間的相互作用，誘發感染或是形成生物膜。有些細菌的多醣結構還能產生抗生素的抗藥性，使細菌本體更難以消滅。
此外，細菌細胞壁的多醣也可作為免疫識別標記，使宿主的免疫系統能夠識別和區分不同類型的細菌，從而引發適當的免疫反應。
Dr. Lowary：所有生物現象背後都離不開分子間的訊息傳遞。大自然運用醣類結構的細微差異，協調細胞與外界的傳遞溝通。
細菌間及細菌細胞內部的訊息傳遞，也與多醣息息相關，幫助調節生物膜的形成、菌落發展和細菌集體行為。
就這樣，多醣繁雜多樣的功能，構成了不同細菌類型間各具特色的表面多醣結構，影響細菌的致病性、抗藥性，以及與宿主的相互關係。如果要了解細菌發病機制、如何發展出抗藥性，並找尋新型態的抗菌策略，研究細菌細胞壁多醣的結構及功能就是重要的課題。
結核分枝桿菌為何難以消滅：獨一無二的細胞壁結構
Dr. Lowary 自 1996 年起，就投入研究結核分枝桿菌細胞壁的醣類。Dr. Lowary 解釋，分枝桿菌種類超過 190 種，多數是無害的，有些卻是人類病原體。例如，麻風分枝桿菌會引起痲瘋病，結核分枝桿菌則會導致結核病。
結核分枝桿菌細胞壁的結構繁複，Dr. Lowary 直言他第一次看到時，心想：「Wow! This is really cool! 」一般將細菌染色後，我們能透過細胞壁的脂質含量多寡，區分出革蘭氏陽性和陰性菌。然而，分枝桿菌並不屬於這兩類，它的細胞壁是獨特的結構。
分枝桿菌的細胞壁極為厚實，脂質和蛋白質的比率相對較低，主要成分為多醣，包括：肽聚醣（peptidoglycan）、脂化甘露聚醣（lipomannan）、阿拉伯半乳聚醣（arabinogalactan）以及脂化阿拉伯甘露聚醣（lipoarabinomannan, LAM）。
結核分枝桿菌厚實的細胞壁結構，導致細菌生長速度緩慢，讓它能在人體內潛伏而不被免疫系統偵測到。此外，細胞壁還充當保護屏障，阻礙藥物滲透，增加治療結核病的難度。
Dr. Lowary：分枝桿菌的細胞壁相當特別。與其他細菌不同，其厚實的細胞壁主要有三層，由肽聚糖、阿拉伯半乳聚醣及分枝桿菌外膜層組成。
分枝桿菌的細胞壁極為厚實且複雜，為細菌提供完整結構與保護。這也使分枝桿菌生長速度緩慢，從而能夠在人體內持續存在，不易被免疫系統偵測到。
而分枝桿菌細胞壁中的脂質，特別是分枝菌酸，使其具有疏水性，許多物質（包括藥物）也更難以滲透，降低藥物的治療效果，對於治療結核病等分枝桿菌感染形成重大挑戰。
此外，分枝桿菌的細胞壁含有獨特的多醣，如脂化阿拉伯甘露聚醣、阿拉伯半乳聚醣，這些分子在免疫脫逃和發病機制中發揮重要作用。這些多醣能與宿主免疫細胞互動、調節免疫反應，使分枝桿菌能夠持續感染。
分枝桿菌（包括呈絲狀分枝生長的細菌）獨特的細胞壁組成與結構，增強了其致病性、抗生素抗性及免疫脫逃能力。理解這些特性，對於開發有效的策略來對抗分枝桿菌感染相當重要。
Dr. Lowary 對結核分枝桿菌細胞壁的研究，有助於加深對結核菌的生存機制、抗藥性以及潛在新療法的認識。
結核分枝桿菌棘手的抗藥性
在藥物治療上，Dr. Lowary 指出目前使用的抗結核藥物，有的原理是抑制細菌的蛋白質合成，有的則是阻止細菌細胞壁形成。細菌無法合成自身的細胞壁便會死亡，從而達到殺菌的效果。
Dr. Lowary 團隊的一項研究重點就是了解參與細胞壁合成的酶，並尋找抑制這些酶的方法，藉以干擾細胞壁的合成、殺死細菌。
問題在於，目前的結核病療法相當耗時，導致許多患者中斷療程，使細菌發展出抗藥性。Dr. Lowary 提到，一般療程需要長達六個半月，在此期間患者需服用超過 450 顆藥丸。
當患者過早中斷療程，體內殘存的細菌可能會發展出抗藥性，衍生出兩種嚴重且常見的抗藥性病症：多重抗藥性結核病（MDR, multi-drug resistant）和廣泛抗藥性結核病（XDR, extensively drug-resistant）。
結核病的抗藥性，是指結核分枝桿菌對常用抗結核藥物產生的抗藥現象。傳統治療結核病的藥物包括異菸鹼醯肼（isoniazid）、利福平（rifampicin）、乙胺丁醇（ethambutol）以及吡嗪醯胺（pyrazinamide）。然而，由於結核分枝桿菌具有高度適應性與遺傳變異性，部分菌株已對這些藥物產生抗藥性。
多重抗藥性結核病，指的是對一線藥物（異菸鹼醯肼、利福平）產生抗藥性；廣泛抗藥性結核病，除了具備多重抗藥性，對二線抗結核藥物也同樣具有抗藥性。
根據 WHO 估計，2023 年全球約有 40 萬人感染多重抗藥性結核病。抗藥性結核病需要更長時間的療程，以及使用價格高昂的藥物。而抗藥性結核病的疫情爆發往往會引發更為嚴重的公共衛生問題。
因此，除了確保結核病患者能遵循並及時完成治療療程，避免結核病菌株發展出抗藥性。也要加強監測與追蹤抗藥性結核菌株的傳播，並採取適當的感染控制措施，防止抗藥性菌株進一步擴散。
同時，積極研發及推廣對抗結核病的新藥、疫苗，也是抑制結核病威脅的重要策略。
Dr. Lowary 曾在 2022 年發表的一篇論文中指出，他和研究團隊分析了數種先前未知的分枝桿菌變異株，以及其細胞壁上的脂化阿拉伯甘露聚醣結構。該研究揭示了這些結構特徵中的細微差異，並提供關鍵資訊，幫助科學家在尋找解方的過程中更精確地鎖定不同菌株。這項發現至關重要，因為微生物會在演化過程中不斷突變。
針對多醣結構，目前已有一套相當成熟的研究方法。Dr. Lowary 形容：「這有點像你在料理時，會敲開雞蛋，將蛋白和蛋黃分離。這是一種逐步過濾和分解的過程。」
在實驗室中，研究人員會先培養細菌菌株，接著將其殺死並分解成不同部分，從中獲取許多大分子。接著，研究人員會用酵素或化學物質，將這些大分子分解成較小的單元，並透過質譜分析、核磁共振光譜分析等化學技術或其他生化技術，來測量並解析其結構。
只要科學家對這些抗藥菌株了解得愈深入，就愈有機會找到幫助患者的治療途徑。Dr. Lowary 解釋，這可能需要數十年的努力，一切都始於基礎科學研究。正是科學家對每一種細菌微妙差異的好奇心，驅動著研究不斷發展。
採訪撰文｜邱宜君
中文翻譯｜高振嘉
責任編輯｜簡克志
美術設計｜蔡宛潔
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