國衛院新發現：DUSP22基因在肺腺癌的關鍵角色，助力精準標靶治療！
肺癌是全球癌症死亡率最高的惡性腫瘤，也是國人十大癌症排名首位，其中肺腺癌(Lung Adenocarcinoma)是肺癌最常見的亞型，約佔所有肺癌病例的40%至50%。肺腺癌的發生與表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)突變、KRAS突變、ALK融合基因等多種基因異常密切相關，因此肺癌基因定序可以提供臨床醫師重要資訊來決定標靶治療方式。然而，過去臨床上不管是單一使用EGFR抑制劑，或是結合免疫抗體療法PD-L1抑制劑來達到雙重毒殺肺腫瘤的策略，卻未得到預期的效果，顯示肺腺癌細胞增癌化增生的調控路徑仍有許多未解之謎。
國家衛生研究院免疫醫學研究中心林文傑副研究員團隊，利用生物資訊技術分析美國癌症基因圖譜公開的肺腺癌資料庫，發現雙特異性去磷酸酶(Dual-specificity Phosphatase)家族的DUSP22蛋白在肺腺癌細胞中的低表現量，與肺腺癌的病理分期及肺腺癌病患的低預後存活率呈顯著正相關。研究團隊利用細胞及動物模式證實，DUSP22會透過去磷酸化負面調控EGFR與其下游訊息傳遞路徑，進而抑制肺癌細胞增殖，存活與侵襲能力，並進一步阻止腫瘤進展。此發現不僅加深了對肺腺癌惡性演變分子機制的理解，也為未來精準標靶治療提供了嶄新方向。
過去研究顯示，DUSP22主要參與細胞生長訊息傳遞調控，特別是細胞外訊息調節蛋白激酶(ERK1/2)路徑。研究團隊在細胞實驗中發現，DUSP22大量表現的肺腺癌細胞生長顯著受到抑制，EGFR及其下游的ERK1/2活性皆顯著下降；而在缺乏DUSP22的肺腺癌細胞中發現EGFR激酶異常持續活化， 顯示DUSP22是透過將EGFR激脢去磷酸化來抑制肺腺癌細胞生長與惡性演變。
重要的是，缺乏DUSP22的肺腺癌細胞對EGFR的酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs，epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors)敏感度顯著上升，顯示缺乏DUSP22的肺腺癌細胞對此途徑訊息高度依賴，因此DUSP22低表現的肺腺癌病患可考慮採用EGFR-TKI作為治療策略，而DUSP22表現量高低有潛力作為預測EGFR-TKI治療的標幟分子。
研究團隊在DUSP22基因剔除的動物實驗中發現，缺少DUSP22時肺腫瘤長得更快，老鼠存活時間也變短；缺少DUSP22，除了EGFR活性上升，PD-L1免疫檢查分子也會增加，過去研究證實PD-L1的增加會誘發免疫細胞走向耗弱的途徑，使癌細胞躲過免疫攻擊。同時也觀察到，缺少DUSP22時間質表皮轉化因子受體(c-Met，又稱肝細胞生長因子受體)也會被活化，而c-Met的活化讓肺癌細胞更具侵襲性。利用藥物個別抑制EGFR活性(艾瑞莎)與c-Met活性(癌必定)，肺癌細胞的侵襲性和PD-L1都降低了，這證實DUSP22不只控制EGFR，還進一步影響下游c-Met和PD-L1，扮演調控癌細胞增生與侵襲性的守門員角色。由於EGFR與c-Met激酶活性抑制都會造成免疫阻斷標靶PD-L1表現下降，造成抗體治療找不到標靶，因此結合EGFR和PD-L1抑制劑的臨床試驗無法產生合併治療的增效作用，也代表治療用藥策略需要考慮分子間的相互調控關係。
DUSP22的表現高低變化可能與肺癌的惡性程度、治療反應及預後有高度相關，可作為診斷，治療策略或預測疾病進展的重要標幟分子。而DUSP22可以同時抑制EGFR與ERK1/2兩種激酶的活性，在已產生抗藥性的肺腺癌細胞及動物實驗中，提高DUSP22表現量都可以有效抑制艾瑞莎抗藥性的肺腺癌生長，代表同時抑制EGFR與ERK1/2兩種激酶標靶是有潛力治療產生抗藥性肺腺癌的策略。未來規劃持續探索DUSP22在肺癌治療抗藥性、腫瘤微環境及癌症轉移機制中的具體角色，期望未來能將此發現轉化為可應用於臨床的新穎治療策略。
延伸閱讀：