專家深入解析：GLP-1腸泌素控糖機轉與治療應用展望
糖尿病的治療用藥，除了已經問世百年的胰島素之外，近年來更 有了 GLP-1 腸泌素加入控糖生力軍。腸泌素除了調控血糖外，還 具有減重效果，成為時下最夯議題。到底什麼是 GLP-1 腸泌素？邀請專家深入解析 GLP-1 腸泌素的治療效果，以及在改變糖胖症治療策略的優異效果。
糖尿病發生原因複雜，並非只是單純胰臟經之下視丘產生飽足感，進而抑制食慾，達到功能衰退，使胰島素分泌減少，或身體 對胰島素阻抗增加。越來越多研究顯示，包括大腦1、腎臟2、腸道2等對於糖類調控異常，都會導致糖尿病產生。也因此，造就了糖尿病治療的多樣性。
目前，無單一種藥物可針對造成高血糖異常的所有機轉做調控校正，使得糖尿病藥物發展仍持續進展中。除了眾所皆知的胰島素外，陸續有 DPP-4 抑制劑、GLP-1 腸泌素藥物的問世，讓糖友控制血糖更為有效、安全、便利。
家醫科醫師許書華表示，臨床上糖尿病患者有四成以上合併體重過重，這也使得可同時控制血糖及體重的 GLP-1 腸泌素藥物備受討論。
GLP-1 腸泌素藥物提供了糖尿病合併肥胖的糖胖症患者治療新契機，它可以有效控制血糖，使糖化血色素達標(糖化血色素 <7%)， 並較少出現低血糖風險，更可以明顯減少體重，達到減重效果。
什麼是 GLP-1 腸泌素？
許書華醫師表示，人體的腸泌素(incretin)主要為升糖素類似胜肽(Glucagon-like peptide 1 , GLP-1) 和胃抑素(glucose-dependent insulinotropic polypeptide , GIP)， 是人體腸道本身就有的荷爾蒙，進食後腸胃道就會分泌3。
GLP-1 由腸道的 L 細胞(開放式內分泌細 胞)所分泌。當食物進入腸胃道，會刺激腸道分泌 GLP-1，進而根據血中葡萄糖濃度的上升程度，促進胰臟 β 細胞的胰島素分泌，抑制胰臟 α 細胞之升糖素分泌，以調節降低血中葡萄糖濃度3,4。
許書華醫師解釋，由於 GLP-1 的作用是依賴血中葡萄糖濃度而定，因此很少會引起低血糖的副作用3；還會抑制胃部排空，並且促進中樞神經之下視丘產生飽足感，進而抑制食慾，達到體重控制的效果3。
內生性的 GLP-1 在人體裡，約 2 分鐘就會立刻被雙基胜肽酶 -4(dipeptidyl peptidase 4 , DPP-4)分解代謝掉5。許書華醫師說，為此臨床上使用的 GLP-1 腸泌素藥物是特別經過胺基酸序列加以改良，以延長體內半衰期，不易被分解。
而 GIP 則由小腸的 K 細胞所分泌，許書華醫師解釋，GIP 主要是被脂肪與葡萄糖所刺激分泌，可抑制胃部蠕動與增加胰島素分泌5。
GLP-1 腸泌素藥物的前世今生
GLP-1 腸泌素藥物是如何被發現的呢？許書華醫師提到，1902 年生理學家 Bayliss 及 Starling 發現，進食過程食物會刺激十二指腸及空腸黏膜釋放出化學物質並影響胰島素的分泌。這種源自腸道，可降低血糖的化學物質，稱為腸泌素3。
到 1960 年，科學家發現，使用口服及注射葡萄糖 2 種不同的方式讓血中葡萄糖到相同濃度，口服所刺激胰島素分泌的量是注射的 4 倍左右。這種口服及注射葡萄糖刺激胰島素分泌能力的差異，被稱為腸泌素效應(incretin effect)3。
1970 年時，GIP(胃抑素)被分離及定序後，其可刺激胰島素分泌的效果，終於被進一步確認。但科學家也發現，去除 GIP 之後的腸黏膜萃取液仍然具有刺激胰島素分泌的效果3。
一直到 1983 年，哺乳類的 proglucagon 基因被選殖及定序之後，才找到另一個最主要的腸泌素成分 GLP-13。
在健康人體內，GIP 及 GLP-1 對於胰島素刺激的效果幾乎完全一樣，且有彼此加乘的效果。但在第二型糖尿病患者身上，只有 GLP-1 會有降低血糖的效果，而 GIP 則無明顯的幫助3。
2005 年，由美國 FDA 核准，首款 GLP-1 腸泌素藥物終於上市！該款藥物為短效注射劑型，藥物半衰期為 2.4 小時，患者 1 天需施打 2 次7。許書華醫師表示，最初的短效型 GLP-1 腸泌素藥物是利用自然界的希拉毒蜥唾液萃取再修飾。後續推出的長效型 GLP-1 腸泌素藥物，則是將胺基酸修飾以減緩 DPP-4 代謝，得以延長作用時間，且與人體所分泌的腸泌素相似度非常高7。
GLP-1 腸泌素藥物的優缺點
許書華醫師提到，GLP-1 腸泌素藥物不僅刺激胰島素分泌，也會增加胰島素合成。且因為 GLP-1 腸泌素藥物的作用需依賴血中葡萄糖濃度而定，因此很少會引起低血糖風險3。
此外，部分控制血糖的藥物可能會增加體重，而 GLP-1 腸泌素藥物則能在腸胃道，延緩胃排空、增加飽足感，進而減輕體重。肥胖是造成糖尿病的高危險因子，如果能好好的控制體重，甚至有可能逆轉糖尿病9。
不過，GLP-1 腸泌素藥物較容易引起腸胃道不適，患者可能會出現如：噁心、嘔吐、腹脹、 腹瀉等副作用10。
腸泌素對其他器官的保護作用
許書華醫師強調，GLP-1 腸泌素藥物也可降低尿中白蛋白、減少氧化壓力而降低腎絲球硬化的發生、減緩糖尿病腎臟纖維化及減少細胞自噬，進而達到對腎臟的保護作用11。
對於心臟血管也能起到保護效果！透過抗發炎機制和防止血管重塑，來減弱動脈粥狀硬化斑塊發展，並抑制動脈粥狀硬化中巨噬細胞的活化，進而達到減少動脈粥狀硬化、控制血壓、延緩心衰竭等病變12。
除此之外，GLP-1 腸泌素藥物作用於在胰臟，不僅刺激胰島素分泌，也會增加胰島素合成；在肝臟，則能減少肝臟中葡萄糖生成，減少脂肪肝發生13；作用在大腦中樞神經系統之下視丘，則可以減低食慾，產生飽腹感等13。
腸泌素應用於其他疾病治療進展
許書華醫師說，除了穩定血糖之外，腸泌素具有多重機轉，也有望成為其他慢性病控制的研究方向。現今已有心血管疾病、早期阿茲海默症、代謝性脂肪肝炎等應用研究正在進行中。
像是代謝性脂肪肝炎，已有多篇研究顯示出使用 GLP-1 腸泌素藥物與降低肝臟脂肪有關，其中機轉可能與 GLP-1 藥物可減輕體重有相關聯14，不過目前尚未有 GLP-1 藥物受核准使用於代謝性脂肪肝炎，尚需更多研究佐證。
GLP-1 也被認為有減少阿茲海默症的潛力！胰島素阻抗會讓神經元長期無法正常獲取能量，容易變性、死亡，成為誘發阿茲海默症的原因之一，目前發現 GLP-1 可以減少神經發炎及氧化壓力，這些同時為阿茲海默症的誘因15。
文 / 黃慧玫 、圖 / 巫俊郡
1. Physiol Rev. 2011 Apr; 91(2): 389–411.
2.全民健康基金會_好健康第41期_血糖代謝與腎臟相關 解尿排糖 控制血糖新選擇_曾宇婷（好心肝門診中心主治醫師）
3.腸泌素在第二型糖尿病治療的角色_呂金盈_臺大醫院 檢驗醫學部暨內科部內分泌新陳代謝科(內科學誌2011：22：401-408)
4.內科學誌_2013：24：245-252_升糖素於糖尿病致病機轉角色探討回顧_李昂澤、林時逸、許惠恒（台中榮民總醫院 內科部內分泌暨新陳代謝科）
5.以腸促胰素荷爾蒙為基礎的第二型糖尿病新療法_壢新醫院藥劑科藥師 蔡秀鳳、壢新醫院醫師 郭佑啟
6.台北榮總藥訊_第25期_GLP-1類似物 Liraglutide_陳美瑜
7.藥學雜誌 第125冊_短效與長效 GLP-1R 致效劑的比較
8.藥學雜誌電子報155期_新型口服GLP-1 RA血糖藥Semaglutide簡介_新北市立聯合醫院藥劑科
9.Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2022 Sep 1202222-0295.
10.糖尿病學會_2022糖尿病治療指引
11.腸泌素類藥物與第2型鈉葡萄糖轉運蛋白抑制劑對於糖尿病腎疾病的效益與限制_林義智、楊紹佑_衛生福利部 台北醫院腎臟內科、國立台灣大學醫學院附設醫院 腎臟內科（內科學誌2016：27：248-260）
12.Front Pharmacol. 2022 Mar 8:13:856111.
13.高雄醫師公會 第二十三卷第三期_醫學新知與專欄_第二型糖尿病新藥介紹: GLP-1 (類升糖素胜肽-1 glucagon -like peptide-1）在第二型糖尿病治療的角色_高雄榮民總醫院 內分泌新陳代謝科莊琬琦醫師
14.Lancet. 2016 Feb 13;387(10019)：679-690
15. Biochem Soc Trans 2011 Aug;39(4)891-7.
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