2025諾貝爾醫學獎：他們發現了免疫系統的「煞車皮」與「糾察隊」！調控T細胞研究獲獎，迎來癌症治療與自體免疫問題曙光
瑞典卡羅林斯卡學院（Karolinska Institutet）於當地時間6日清晨，向全世界揭曉了2025年諾貝爾生理學或醫學獎的桂冠得主。本屆獎項授予了三位在免疫學領域做出革命性貢獻的科學家：日本大阪大學的特任教授坂口志，以及美國科學家瑪麗 E. 布朗柯（Mary E. Brunkow）與佛瑞德·藍斯德爾（Fred Ramsdell）。
三位新科諾貝爾醫學獎得主共同的開創性發現——「周邊免疫耐受」（peripheral immune tolerance）機制，特別是找到了扮演免疫系統「糾察隊」角色的「調控T細胞」（Regulatory T cells），以及其背後的關鍵基因「Foxp3」，從根本上解釋了一個困擾生物醫學界數十年的核心問題：我們體內那支強大、足以摧毀外敵的免疫大軍，是如何被精巧地約束，從而避免「擦槍走火」、反過來攻擊自身器官的？
諾貝爾委員會主席奧勒·坎佩（Olle Kämpe）在得獎頌詞中強調：「他們的發現，對於我們理解免疫系統如何運作，以及為何我們大多數人不會罹患嚴重的自體免疫疾病，具有決定性的意義。」
這項看似深奧的基礎研究，實則為現代醫學打開了一扇通往新世界的大門。從癌症治療、自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡）的控制，到提高器官移植的成功率，都因這三位桂冠得主的畢生心血而展現出前所未有的光明前景。三位得主將共同分享高達1100萬瑞典克朗的獎金。
免疫系統的「百年孤寂」：為何我們沒有被自己打敗？
我們的身體每天都在上演一場看不見的戰爭。成千上萬的細菌、病毒與微生物，如同不斷叩關的蠻族，企圖入侵這座由細胞構成的精密城邦。為了保衛家園，人體演化出了一套複雜而強大的防禦體系——免疫系統。這支軍隊由各種免疫細胞組成，其中，T細胞是驍勇善戰的精銳部隊。
然而一個疑問也隨之而生：這支軍隊在識別並殲滅外敵的同時，要如何分辨敵我？畢竟，許多病原體為了躲避追殺，會狡猾地偽裝成與人體細胞相似的模樣。如果免疫系統的「敵我識別」系統失靈，將會引發一場災難性的內戰，也就是所謂的「自體免疫疾病」。
在過去很長一段時間裡，主流科學界認為，免疫系統的「紀律教育」主要在一個名為「胸腺」（Thymus）的器官中完成。胸腺位於胸骨後方，就像一所嚴格的軍事院校，會對新生的T細胞進行篩選。那些具有攻擊自身潛力的「叛逆細胞」，在進入血液循環、奔赴全身戰場之前，就會在胸腺中被「肅清」。這個過程被稱為「中央耐受」（central tolerance）。
這個理論看似完美地解釋了免疫系統的自制力。然而現實總是比理論更複雜。如果說中央耐受是第一道防線，那麼當有「漏網之魚」逃出胸腺的監管時，身體是否還有第二套保險機制？這個問題，在很長一段時間裡，是免疫學領域的一片迷霧，一種科學上的「百年孤寂」。
逆風前行的孤獨學者：坂口志文與「被遺忘的T細胞」
正是現年74歲的日本學者坂口志文，憑藉著近乎頑固的堅持，獨自撥開了這片迷霧。
時間回到1970年代，當時仍在京都大學醫學部就讀的坂口，最初的志向是成為一名精神科醫生。然而，他逐漸對免疫系統攻擊自身的「自體免疫疾病」產生了濃厚興趣。一項早期的實驗結果深深吸引了他：研究人員將剛出生三天的小鼠的胸腺摘除，按理說，這三天時間已足夠胸腺完成其「中央耐受」的教育任務，小鼠體內不應再有大量攻擊自身的T細胞。但實驗結果卻恰恰相反——這些小鼠長大後，體內爆發了劇烈的發炎反應，多重器官遭到免疫系統的猛烈攻擊。
「為什麼會這樣？」這個反常的現象，成為了坂口志文科學生涯的原點。他為此進入愛知縣癌症中心研究所，正式投身免疫學的汪洋。
在1980至1990年代，免疫學界的主流是研究如何「啟動」免疫反應以對抗感染與癌症。當時，雖然有假說認為T細胞中可能存在一種能「抑制」免疫反應的特殊細胞，但由於始終無法被有效分離和鑑定，這個想法並未受到重視，甚至被許多人視為無稽之談。
坂口志文卻選擇了這條人跡罕至的道路。他頂著學術界的巨大壓力，在日本與美國的研究機構間輾轉（包括約翰霍普金斯大學與史丹佛大學），埋首於尋找那群神秘的「抑制性」細胞。據他在獲獎後記者會上回憶，那是一段極為艱苦的歲月，他的論文曾有長達十餘年不斷被頂尖期刊拒稿。
「我想，是我的固執帶來了今天的結果。」坂口志文在回答日本首相石破茂的提問時，淡然地說道。
坂口志文的這份固執，終於在1995年開花結果。坂口志文發表了一篇里程碑式的論文，成功分離並證明了一種全新的T細胞亞群的存在。他發現，如果從正常小鼠體內移除這群細胞，小鼠就會像那些被摘除胸腺的同類一樣，爆發嚴重的自體免疫疾病；反之，如果將這群細胞輸回發病的小鼠體內，發炎反應竟能奇蹟般地被平息。
他將這群細胞命名為「調控T細胞」（Regulatory T cells，簡稱Tregs）。他的發現證明了，胸腺之外，還存在著一道至關重要的「周邊耐受」防線。這群調控T細胞，就是遊走全身、隨時制止免疫系統「擦槍走火」的糾察隊與和平使者。
解開遺傳密碼的「天選之人」：Brunkow與Ramsdell的關鍵一擊
如果說坂口志文找到了那支神秘的「維和部隊」，那麼解開這支部隊「身世之謎」與「指揮密碼」的，則是遠在美國西雅圖的兩位科學家——瑪麗·布朗柯與佛瑞德·藍斯德爾。
2001年，當時在一家名為Celltech Chiroscience的生物技術公司工作的布朗柯與藍斯德爾，決定從另一個角度切入這個難題。他們的研究對象是一種特殊的實驗小鼠品系，這種小鼠會罹患一種極其可怕的自體免疫疾病，其免疫系統的自我攻擊異常猛烈，導致牠們出生後僅能存活數週。
他們推斷，這種小鼠體內必定缺少了某個關鍵的遺傳指令。經過多年艱苦的基因定位與篩選工作，他們終於找到了罪魁禍首——一個發生突變的基因。他們將這個基因命名為「Foxp3」。
更關鍵的是，他們發現，人類身上一種罕見而嚴重的遺傳性自體免疫疾病「IPEX症候群」（Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome），其致病原因正與小鼠身上的狀況如出一轍——患者體內的「Foxp3」基因發生了突變。此一發現，首次將特定基因與一種全面的免疫失調疾病直接聯繫起來：Foxp3，就如同一個樂團的總指揮，它的缺席或失能，會讓整個免疫交響樂團瞬間失控，奏出毀滅自身的狂亂樂章。
布朗柯在接到諾貝爾委員會的電話時，還發生了一段有趣的插曲。她在接受官方採訪時笑著說：「我的手機響了，看到一個來自瑞典的號碼，我心想，這肯定是垃圾電話，所以我直接掛斷，回去睡覺了。」幸好，委員會的堅持讓她沒有錯過這個遲來的榮耀。
兩條平行線的交會：Foxp3與調控T細胞的世紀合體
至此，故事的兩條主線已經清晰：坂口志文發現了「調控T細胞」這個功能實體，而布朗柯與藍斯德爾則找到了「Foxp3」這個遺傳開關。那麼，這兩者之間有何關聯？
2003年，坂口志文再次給出了震撼學界的答案。他證明Foxp3基因正是調控T細胞發育、分化與維持其抑制功能的「主宰基因」（Master Gene）。沒有Foxp3，調控T細胞就無法形成；Foxp3的表現，就是調控T細胞的身份證明。
這是一個完美的閉環。兩組科學家在不同的大陸，從不同的路徑出發，最終在免疫學的頂峰相會。坂口志文的細胞生物學觀察，與布朗柯、藍斯德爾的遺傳學解碼，如兩塊拼圖般精準地契合在一起，共同構建了「周邊免疫耐受」這座宏偉的理論大廈。
賓州大學自身免疫科爾頓中心主任約翰·惠利（John Wherry）評論道：「這是對『區分自我與非我』這一基礎生物學問題重要性的偉大認可。」
從實驗室到病床：一場席捲全球的醫學革命
這三位諾貝爾桂冠得主的發現，絕非僅僅停留在教科書上。它點燃了一場席捲全球的醫學革命，目前已有超過200項臨床試驗正在基於他們的理論而展開。麻省總醫院細胞免疫治療計畫主任瑪塞拉·毛斯（Marcela Maus）博士指出：「免疫學的『聖杯』，一直以來就是能夠隨心所欲地操控免疫與耐受之間的平衡。這幾位得主的研究，解鎖了這個等式中『耐受』的那一半。」
這場革命主要體現在兩個方向：
踩下「煞車」——治療自體免疫疾病與器官移植排斥： 對於類風濕性關節炎、克隆氏症、紅斑性狼瘡等自體免疫疾病患者而言，他們的困境在於體內的調控T細胞功能不足或數量不夠，導致免疫系統過度活躍。未來的治療策略，可以透過增加患者體內調控T細胞的數量，或使用藥物增強其功能，相當於為失控的免疫系統「踩下煞車」，從而緩解病情。同樣的道理，在器官移植手術後，增強調控T細胞的作用，也能有效抑制對外來器官的排斥反應，讓移植更加成功。
放開「煞車」——解放免疫系統以對抗癌症： 與自體免疫疾病相反，狡猾的癌細胞為了生存，會大量吸引調控T細胞聚集在腫瘤周圍，形成一道「保護屏障」，抑制了免疫系統對癌細胞的攻擊。因此，另一種革命性的癌症免疫療法思路應運而生：開發藥物暫時性地抑制或減少腫瘤微環境中的調控T細胞，相當於「放開煞車」，讓被壓抑的殺手T細胞等免疫部隊重新獲得攻擊能力，進而摧毀癌細胞。(推薦閱讀)李忠謙專欄：當川普凝視著習近平，他看到的是敵人、是榜樣，還是當年那個「日本第一」的倒影？
在獲獎記者會上，坂口志文教授表達了他對未來的期許：「我希望以這次獲獎為契機，讓免疫研究領域更加發展得更好，也推動臨床相關應用。我相信那些難以治療的疾病，我們一定能找到有效的解決方案與預防方法，我也將繼續為此貢獻心力。」