在遺忘之前》台灣阿茲海默症病理機轉的抗體新藥 TML-6挑戰失智症治療新方向
失智症治療在過去20年幾乎停滯不前，臨床上多以改善症狀為主。然而近2年，台灣正式核准兩款針對阿茲海默症病理機轉的抗體新藥，象徵治療正式邁入「延緩病程」的新階段。
目前國內已核准的包括 Leqembi（lecanemab） 以及 Kisunla（donanemab）。這類藥物屬於單株抗體療法，主要作用在大腦中異常堆積的類澱粉蛋白（amyloid-β），透過清除斑塊減少神經毒性。臨床試驗顯示，在「早期阿茲海默症」患者中，可延緩認知退化速度約25%至35%，但並非逆轉疾病，也無法治癒。
醫界普遍認為，這類藥物的意義在於「拖慢惡化」，為患者爭取更長的生活自理時間。不過，抗體療法須定期靜脈注射，價格昂貴，且可能出現腦水腫或微出血（ARIA）等副作用，因此須透過嚴格篩選與影像監測。目前尚未全面納入健保給付，臨床可近性仍有限。
阿茲海默症研究數十年來，幾乎圍繞同一核心假說─類澱粉蛋白（Aβ）堆積是致病主因。全球藥廠投入巨資開發單株抗體，目標是清除大腦中堆積的斑塊。然而，近年臨床結果卻讓學界逐漸反思：斑塊減少了，病程卻未必顯著逆轉。
這場科學辯論，正悄悄改變失智症治療方向。
在這波轉向中，由前疾管局長、國衛院名譽研究員蘇益仁，帶領團隊研發的小分子口服藥TML-6，正試圖走出一條不同於抗體療法的路。
顛覆主流：病因可能在細胞「清除系統」失靈
2022年，國際失智研究權威Ralph Nixon在《Nature Medicine》發表長達十餘年的研究成果，提出關鍵觀點：阿茲海默症的核心問題，可能不在於蛋白生成過多，而是自噬—溶酶體系統（autophagy-lysosome system）功能衰退。
正常情況下，神經細胞可透過自噬機制清除異常蛋白與受損胞器；但隨著老化，清除功能下降，蛋白便在細胞內累積。當累積過量、細胞死亡後，才釋放至細胞外形成斑塊。
換言之，斑塊可能是結果，而非最初病因。
這項理論為失智症研究帶來重大轉折，也讓「單純清除細胞外Aβ」的治療模式受到質疑。
從肝癌研究轉向失智症
原本長期研究B型肝炎與肝癌的蘇益仁，接受《信傳媒》專訪時回憶，早年在研究病毒表面抗原突變時發現，突變蛋白會累積於內質網，引發細胞壓力與死亡。這個機制與神經細胞內蛋白累積的過程高度相似。
「2010年左右，我開始思考，如果內質網壓力與蛋白累積是共通機制，是否可以從這裡切入阿茲海默症？」
當時主流仍聚焦抗體療法，這樣的想法並不被看好。但2020年，蘇益仁已在論文中提出假設：老化導致內質網與吞噬功能下降，才是蛋白累積的上游原因。2年後，Nixon的研究發表在《Nature》期刊，為這條路線提供更完整的理論支持。
薑黃素衍生物TML-6的三重作用機制
蘇益仁指出，TML-6為薑黃素的合成衍生物，並取得專利，「天然薑黃素長年被認為具有抗氧化與抗發炎效果，但最大問題是生物利用率低、吸收不佳。」
他提到，過去UCLA（加州大學洛杉磯分校）阿茲海默症研究中心主任Gary Small曾使用經助劑優化、吸收率提高27倍的薑黃素製劑進行第二期人體試驗，顯示在早期失智患者中可穩定甚至改善認知，並降低腦部Aβ沉積。
蘇益仁團隊進一步將薑黃素衍生物化，強化效力至原本的5至10倍，同時透過助劑優化技術，使腸胃吸收率提升40倍，解決過往天然物難以藥物化的問題。
「如果沒有吸收，再好的機制也沒有意義。」他坦言，吸收率優化是研發過程中最大的技術挑戰之一。
根據團隊說明，TML-6的設計強調多重機轉調節，包括：
1. 改善內質網蛋白壓力與錯誤折疊問題
2. 提升自噬-溶酶體功能，促進細胞內蛋白清除
3. 強化microglia（小膠質細胞）吞噬能力，協助移除細胞外沉積
此外，蘇益仁提到，抗氧化與抗發炎效果也有助降低神經細胞傷害。
這樣的策略與單一標靶抗體療法不同，更接近「修復細胞環境」的概念。
抗體療法的困境
目前已有多款抗體藥物上市，價格昂貴且需定期注射。部分臨床數據顯示可延緩病程數月，但效果有限，且存在腦水腫（ARIA）等風險。
蘇益仁指出，抗體主要清除細胞外斑塊，卻未必解決細胞內早期累積問題。「如果機制沒有對準上游病因，再怎麼清除，效果都有限。」
第二期臨床試驗：台美瑞同步布局
「目前我們已完成第一期臨床試驗，準備進入第二期，並規劃向美國FDA申請第三期臨床試驗。」蘇益仁興奮地說，此次設計為高劑量與低劑量組別，療程一年。
值得注意的是，臨床試驗將於台灣、美國與瑞典同步展開，包括台灣10家醫院、瑞典8家醫院，與美國5家醫院。其中瑞典為全球血液生物標記研究重鎮，其國家失智症聯盟主動提出參與，並由生物標記專家Henrik Zetterberg團隊協助檢測。
「這在台灣歷史上非常少見。」蘇益仁形容，能與國際一線研究團隊合作，是重要里程碑。
TML-6能否走向預防，讓台灣站上國際舞台？
目前TML-6定位為治療藥物，但若低劑量顯示安全有效，未來可能朝預防方向發展。
提到預防最大的困難，蘇益仁指出在於無症狀族群需長期追蹤，且缺乏客觀指標。但隨著血液生物標記技術成熟，情況正在改變。
根據研究顯示，50至70歲無症狀族群中，約2成可測得p-tau217（磷酸化Tau蛋白217位點。是一革命性的血液生物標記，用於早期檢測阿茲海默症）升高，屬高風險群。若能透過抽血篩檢並早期介入，或可延後發病時間。然而，預防適應症的審查門檻極高，需更長期數據支持。
在全球失智新藥競賽中，台灣長期缺席主戰場。蘇益仁強調，若TML-6能在第二期試驗中證明療效與安全性，將不僅是單一藥物成功，更可能代表治療邏輯的轉向。
從「清除斑塊」到「修復細胞」，這場科學辯論尚未落幕，但方向正在改變。
蘇益仁坦言，這是一條艱辛道路。「如果國際大藥廠方向是對的，我們根本沒有機會。但當主流開始修正，台灣就有機會站上前面。」
未來2、3年，臨床數據將給出答案。