mRNA 3′UTR 新功能：幫助蛋白質形成正確構型
分子生物學的知識指出，mRNA 的主要功能是將 DNA 的遺傳資訊傳遞給核糖體，並依照指令合成蛋白質。然而，最新研究顯示，mRNA 的角色可能遠比想像複雜。最近有科學家發現，mRNA 尾端一段過去被認為只是「附屬區域」的序列，竟能夠影響某些蛋白質是否摺疊成正確構型，進而使其具備完整功能。研究結果已於近日發表在重量級科學期刊 《Cell》，為我們重新認識基因表現之機制開啟新的視角。
一條成熟的 mRNA 除了負責編碼蛋白質的區域，位於尾端的「3′ 非轉譯區」（3′UTR），過去常被視為是僅能調控 mRNA 穩定性的附屬結構。然而，史隆·凱特琳研究中心（Sloan Kettering Institute）的科學家分析人類基因組後發現，有超過 2,700 個 mRNA 的 3′UTR 含有演化上高度保守的序列，可能具有重要功能。這些 mRNA 往往編碼一類具有長段的「內在無序區域」（intrinsically disordered region, IDR）的蛋白質。與一般蛋白質不同，IDR 沒有固定的三維結構，而是像繩索般不斷變換形狀。許多轉錄因子、染色質調控蛋白以及癌症相關蛋白都富含這類區域。
mRNA 竟像是蛋白質伴護者
研究團隊選擇了幾個重要的蛋白質進行測試，其中包括致癌基因 MYC，以及表觀遺傳調控蛋白 JMJD3 和 UTX。令人驚訝的是，只要去除其 mRNA 上的 3′UTR，即使產生的蛋白質胺基酸序列完全相同，蛋白質的活性仍明顯下降。而且這種差異並非來自蛋白質數量變少，而是因為蛋白質形成了不同的立體構型。研究人員認為，這些 3′UTR 可能扮演類似「分子伴護者」（molecular chaperone）的角色。也就是說，在蛋白質剛被合成出來、尚未完成摺疊時，這類 3′UTR 能與 IDR 發生互動，引導蛋白質走向正確的構型。
細胞中的「摺疊工廠」
研究發現，這些特殊的 mRNA 傾向聚集在細胞內的一種網狀「生物分子凝聚體」（biomolecular condensate）中。這些凝聚體沒有膜結構，卻能像臨時工作站一樣集結許多 RNA 與蛋白質。研究團隊推測，當富含 IDR 的蛋白質在這裡被合成時，周圍大量的 mRNA 能夠提供有利環境，幫助它們完成正確摺疊。這種作用對於含有長 IDR 的蛋白質特別重要，因為它們本身較缺乏穩定結構，更容易形成多種不同構型。
對於生醫研究的啟示
這項發現挑戰了過去許多研究的實驗設計。過去，科學家研究蛋白質功能時，常利用只含有其編碼序列的系統來表現蛋白質。然而這項研究指出，對於許多富含 IDR 的蛋白而言，如果缺少原本的 3′UTR，所產生的蛋白質可能並非完全活化的天然版本。這意味著部分過去的研究結果，未來或許需要重新檢視，並可能因而獲致不同的結論。
總結而言，這項研究顛覆了過去根深蒂固的觀念。原來蛋白質的功能不全然由胺基酸序列決定，mRNA 的 3′UTR 也可能參與塑造蛋白質最終的表現。未來科學家在設計基因治療、mRNA 藥物，甚至研究癌症相關蛋白時，可能必須把 3′UTR 一起納入考量。這項發現雖未推翻經典的核心教條，但顯示 RNA 在蛋白質形成過程中的角色，可能比過去認知的更加主動且複雜。
（首圖來源：Unsplash）