晚期膽道癌免疫治療新趨勢！認識免疫檢查點抑制劑的精準醫療應用
膽道癌（又稱膽管癌，cholangiocarcinoma），是一種從膽道上皮細胞長出來的惡性腫瘤。膽道遍佈肝臟，將肝臟製造的膽汁從肝內膽管匯集到總肝管、與連結膽囊的膽道匯聚成總膽管，最後流入十二指腸。膽道癌以部位來區分可分為：膽囊癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌。根據2021年癌症登記報告顯示，新診斷為膽道癌的病人已超過2,500人，且台灣逐年增加中。
膽道癌不易早期發現，僅有3成左右的病患可以接受根除性手術治療。針對無法手術切除的局部晚期或是轉移性膽道癌，治療以全身系統性藥物治療為主，包括化學治療、免疫治療及標靶治療。
晚期膽道癌複方化學治療
膽道癌常用的三類化療藥物是健擇gemcitabine、鉑類（白金類，例如順鉑cisplatin、卡鉑carboplatin、草酸鉑oxaliplatin）以及5-FU類（例如5-FU靜脈注射劑與口服愛斯萬TS-1、截瘤達capecitabine）。目前膽道癌的第一線化學治療可選擇健擇gemcitabine搭配順鉑cisplatin（簡稱GC配方），或是健擇gemcitabine搭配愛斯萬TS-1（簡稱GS配方），兩者健保均有給付，然而，僅約2-3成病人的腫瘤在治療後縮小，中位存活期約1年(一半的病人存活超過1年)，治療效果不盡理想。
晚期膽道癌治療新曙光，免疫治療 (免疫檢查點抑制劑)
除了傳統化療之外，強化病患本身免疫系統來對抗癌症的免疫治療，已然是癌症治療的新趨勢，其中以免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，包含PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制劑等)應用最為廣泛，在很多癌別都取得不錯療效。在晚期癌症的治療上，免疫檢查點抑制劑除了單獨使用外，亦可合併化療或是標靶藥物使用，增加疾病控制，延長病人存活。在肺癌、黑色素瘤、肝癌、頭頸癌、胃癌等12大癌別已有健保給付。
對於晚期膽道癌病人而言，這2年來免疫檢查點抑制劑也陸續有令人振奮的臨床試驗成果發表。針對第一線治療處方，有2個大型第三期臨床試驗分別顯示，相較於GC複方化療，GC化療合併免疫檢查點抑制劑durvalumab抑癌寧（PD-L1抑制劑）或合併pembrolizumab吉舒達（PD-1抑制劑）可降低2成左右死亡風險，讓約四分之一的病人存活超過2年，因此這樣的免疫檢查點抑制劑合併化療的處方，已是現行美國癌症治療指引(NCCN guideline)的建議一線處方；國衛院研究團隊亦發表第二期臨床試驗，使用GS複方化療搭配nivolumab保疾伏（PD-1抑制劑），可讓45%病人腫瘤縮小，中位存活期延長到19個月。
此外，少數(少於5-10%)膽道癌病人以病理染色或基因檢測判定屬於高度微衛星不穩定(MSI-H)，這類病人對免疫治療的反應也相對較好。
雖然健保針對膽道癌並未給付免疫治療，但參考本國及國際間的臨床研究成果，免疫治療與化療的搭配，的確為過去10多年來傳統化療療效不彰的晚期膽道癌帶來一線曙光。
晚期膽道癌治療新曙光：標靶治療
除了免疫治療之外，精準醫療也是癌症治療的趨勢所在，而次世代基因定序（Next Generation Sequencing, NGS）這樣的基因檢測技術更是進一步推動了精準醫療的新紀元。NGS可用少量檢體，短時間內同時檢驗數十到數百個基因的變異，醫師再根據基因變異選擇相對應的標靶藥物，以達到個人化精準醫療。
目前膽道癌已發現多個可作為治療標的的基因變異，其中FGFR2是目前最常被討論的基因突變之一，約有10-15%的膽道癌病患具有FGFR2基因變異(融合或重排)。在FGFR抑制劑pemigatinib 達伯坦的臨床試驗顯示，有近4成的病人腫瘤縮小，中位存活期可延長到17個月，因此健保給付pemigatinib 達伯坦用於具有FGFR2基因融合或重排的晚期肝內膽管癌的第二線治療。少部分(<5%)膽道癌病人具有NTRK基因融合變異，健保亦有給付標靶藥物NTRK抑制劑Larotrectinib維泰凱做為第二線治療。除此之外，膽道癌也可能有IDH、HER2、BRAF、RET基因突變，都有相對應的標靶藥物可以使用。
雖然膽道癌有諸多標靶藥物有機會提供更好的治療效果，但自費NGS檢測約需數萬到10多萬元，對病人及家屬而言仍是沉重的負擔。幸而2024年5月1日起，健保核定了14大類實體腫瘤及5大類血液腫瘤的NGS檢測給付，其中就包括無法手術切除或已轉移的肝內膽管癌，而建議包含在肝內膽管癌NGS檢驗套組的基因變異項目為FGFR融合、BRAF突變、IDH突變及RET融合。符合給付規範的NGS檢測，小套組（≦100個基因）將支付2萬點，大套組（>100個基因）將支付3萬點，病人雖須自付差額，但透過部分給付，希望讓更多病人有機會進行NGS檢測，找到適合自己的標靶用藥。
結語
近年來，免疫治療及標靶藥物在晚期膽管癌的治療上都有所進展，讓病人有更多治療選擇。除了傳統化療外，次世代基因定序NGS及部分標靶藥物的健保給付，大幅減輕了病人的負擔。期許未來免疫治療及更多標靶藥物也能納入晚期膽道癌的健保給付，朝著個人化精準醫療努力，與國際接軌。
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