〈 益生菌新啟示之三 〉益生菌可能作用機制的探討與分析

■譚健民、王冠斌

胃腸道是人體與外部環境的最大交流所在，腸道黏膜上層含有大量微生物（主要是腸道菌群）的生存，而在腸道菌群中所駐居的各式各樣菌株中的不同組合，亦會影響腸道黏膜上皮固有屏障完整性以及與腸局部免疫功能展現。再者，益生菌本身是活生生的微生物，其在特定腸道環境條件之下，可為宿主帶來健康上的裨益，而腸道菌群的健全會影人類宿主整體健康的完整性。

益生菌具有免疫調節的特性，通常直接通過增加巨噬細胞（macrophages）或免疫自然殺傷細胞（natural killer cells）的活性，來分泌相關免疫球蛋白或細胞因子（cytokine），並藉由調節黏液分泌以及競爭性排斥致病菌定植在腸道黏膜上的機制，來進一步間接維護並增強腸道上皮屏障功能的完整性。

目前而言，益生菌本身真正作用機制尚未十分明朗，由臨床實務研究經驗上較為明確而被認定的可能作用機制包括有：

一、增強腸黏膜上皮屏障：近些年來，在益生菌的臨床研究中，已顯示其固有特異功能可以鞏固腸黏膜上皮細胞完整性如上皮細胞屏障防禦功能、促進免疫性上皮細胞因子的分泌，以及製造促進抑制致病菌在黏膜上皮細胞定植相關的抗菌物質如抗菌素（bacteriocin）。益生菌可誘導調節性T細胞（regulatory T cells），以導致效應T細胞（effector T cells）的斷裂，由此避免激發腸道衍生炎症反應。經由移動某些產氣及膽鹽分解菌株的位置，來抑制致病菌黏附在腸黏膜上。腸道管壁本身固有完整性是由潘氏細胞（Paneth cells）的分泌型上皮細胞分泌防禦素（defensins）以及產生某些具有抗生素功效的胜肽（peptides）物質。

二、落實腸黏膜黏附功能：基本上，腸黏膜上皮細胞與其內容物及腸道菌群一直呈現長久性的接觸狀態。腸屏障具有維持上皮細胞組織完整性，與保護人類宿主免受外來異物及環境內有害物質侵害的主要防禦機制。腸屏障防禦層包括有黏液層、抗菌肽、分泌型IgA（secretory immunoglobulin, SIgA）以及上皮緊密連接複合體（tight junction complex）。一旦這種屏障功能被破壞，細菌與食物抗原必然會滲透入腸道黏膜下層，並進一步誘導腸道衍生局部發炎性病態，甚至全身炎症反應疾病。此外，除了「適當足量」益生菌的攝取之外，益生菌能成功黏附在腸黏膜上皮上，更被認為是益生菌定植的先決條件；因此，益生菌在腸黏膜上黏附機制對調節免疫系統與應付致病菌的拮抗作用是很重要的。

三、強化競爭排除致病菌：在腸道菌群中益生菌會競爭排除（competitive exclusion）致病菌，以達到強勢競爭腸黏膜上受體部位的現象，由此益生菌不僅會經由抑制致病菌來達到其能夠在腸黏膜上移植並生存的目的。基本上，一種細菌用於排除或減少另一種細菌的生長機制是多樣性的，其中包括建立敵對微生態環境、消除細菌受體位點、產生或分泌抗菌物質以及競爭必需營養素。

四、生產益生元與抗菌物質：益生菌可提供對人體健康有益的低分子量化合物如有機酸，尤其是乙酸（acetic acid）與乳酸（lactic acid），以及產生抗菌素。乙酸與乳酸對大多數革蘭氏陰性的致病菌具有很強的抑制作用，這些有機酸被認為是益生菌抑制致病菌活性的主要抗物質，而一旦有機酸在進入細菌體內後，會在細胞質內解離，最終導致細胞內pH降低，使得有機酸形成離子化形式積累在細胞內，而進一步得致病菌凋亡。再者，益生菌可促進宿主代謝作用熱量的回收，同時產生短鏈脂肪酸如lactate（乳酸鹽）、acetate（乙酸鹽）、propionate（丙酸鹽）及butyrate（丁酸鹽），並產生精氨酸（arginine）與穀氨醯胺（glutamine）以及合成維他命K與葉酸。

五、調節與加強免疫機制：益生菌可以發揮免疫調節作用，其具有與上皮組織與樹突細胞（dendritic cells,DCs）以及與單核細胞/巨噬細胞等淋巴細胞相互作用的能力。此外，益生菌與免疫系統中最具抗原呈現能力的樹突細胞的相互作用，由此增強先天性與適應性免疫的功能。此外，益生菌可經由刺激免疫球蛋白A的產生，來調節抗炎細胞因子及其下調，以及誘導調節性T細胞的作用，由此進一步促進宿主固有免疫反應的發育與進展。

總而言之，益生菌本身的主要作用機制包括鞏固及維護腸壁上皮固有屏障功能，以增加益生菌對腸黏膜的黏附性以及抑制致病菌的黏附作用，同時亦會產生抗菌物質，以阻礙並致使致病菌凋亡，同時牽動並操縱基因與啟動基因的調控，由此調節免疫系統的運作，並促進宿主體內免疫調節作用的平衡功能，最終達到預防宿主細胞凋亡的目的。

（譚健民為宏恩醫療財團法人宏恩綜合醫院胃腸肝膽科醫師，王冠斌為國立政治大學EMB生技醫療組研究生）