現代人婚育年齡不斷上升，過去多聚焦在高齡媽媽的生育風險，但國衛院最新研究首度證實，父親年齡愈大，孩子的新生突變就愈多，且思覺失調症的發病時間愈早。
現代人婚育年齡持續上升，根據內政部統計，1991年至今，母親平均生育年齡從27.2歲上升至32.4歲，父親則從30.3歲上升至34.6歲，男女雙方普遍晚婚晚育，生育時間平均延後約5年，其中也不乏「老來得子」的家庭，但「老來得子」真的是好事嗎？
「過去大家都說要注意高齡媽媽的風險，但其實男性生育年紀愈高，孩子的『不良率』也可能會上升，」國家衛生研究院副院長陳為堅提醒，「這一塊過去被忽視，如今透過新技術，我們終於看到背後的因果機制。」
這項由國衛院與國家高齡醫學與健康福祉研究中心共同進行的研究，是全球首度針對思覺失調症家庭，以全基因體定序方式，探討父親生育年齡與子代發病時間的因果機制，成果已發表於國際知名學術期刊《分子精神病學（Molecular Psychiatry）》。
全基因定序揭示：爸爸年紀愈大，孩子突變愈多
過去曾針對台灣700萬筆新生兒資料分析發現，若父親25～29歲生小孩，子代思覺失調症發生率約為0.5%；若超過50歲才生，發生率則上升至逾1%，觀察到男性生育年齡愈高，子代思覺失調症風險增加，且發病年齡較早，但未有實證直接評估與量化。
研究主持人、國衛院副研究員王世亨指出，有兩種可能機轉，一是認為精神疾患風險高的男性，婚育年齡也會較高；另一新生突變假說則認為，因男性精子是不斷分裂新生而成，分裂錯誤恐持續累積，因此年紀較大的男性精子，可能有較高錯誤率。
為深入探討機制、因果關聯，研究團隊從全台600多個思覺失調家庭中，篩選出符合條件的5個思覺失調症多發家庭進行全基因體定序，每戶都包含健康父母與3名共病手足，完整比對家庭成員的基因序列，進而辨識出孩子身上的「新生突變」。
「這些新生突變不是遺傳自父母，而是在孩子身上第一次出現的基因突變，」王世亨解釋，「結果確實研究發現，父親每增加1歲，孩子平均會多出1.5個新生突變；而孩子每多出一個新生突變，思覺失調症的發病年齡會提早0.16年。」
男性精子持續分裂，是造成新生突變關鍵之一
為什麼突變主要來自爸爸？王世亨說，這和生理特性有關，「女性卵子數量在青春期後便固定，但男性的精子一生都在不斷分裂。年齡愈大，分裂次數愈多，產生突變的機率也愈高，過去研究也發現，新生突變約80%是來自父親、僅20%來自母親。」
研究團隊進一步做因果中介分析後發現，父親年齡與子代思覺失調症發病時間之間，有約30％的因果關係可由新生突變機轉解釋，其餘70%則可能與子宮內感染、環境因子或其他非遺傳因素相關。
不只精神疾病，還可能影響神經發展
值得注意的是，陳為堅指出，新生突變並不只與思覺失調症相關，也與其他神經發展性疾病有潛在關聯，「像是亞斯伯格症、注意力缺陷症等，都與新生突變高度關聯。」
「這項研究利用全基因體定序探討父親生育年齡的影響，證實較晚的生育年齡，確實可能影響子代精神健康，」陳為堅說，「基因定序不只可用來分析遺傳風險，更可以看出『沉默的風險』，發現生殖過程中可能會出現誤差，就像是產品製造的不良率。」
鼓勵適齡生育，打造安心生育的社會環境
「現在很多新婚夫妻希望結婚後多享受幾年再生孩子，但結婚年齡已經晚了，再延後生育，對孩子的健康風險也可能增加，」國家高齡醫學與健康福祉研究中心執行長許志成指出。
他呼籲，應推動更多元的生育支持政策，「不只是補助金錢，更重要的是提供彈性工時、友善職場與育兒支援，才能讓年輕世代安心在適齡階段生育。」
王世亨指出，過去較少研究探討男性生育年齡的影響，這次研究有助補足這部分的缺口，未來若能擴大樣本數，並延伸至其他精神或神經發展性疾病，將有助於更全面地理解高齡父親對後代健康的潛在風險。
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