創造一種新藥的過程
文：李天豪
(提醒，本文不具備指導醫療的知識，只是說個藥品誕生的故事)
(任何關於醫療的問題，請求助專業醫師)
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這次的肺炎疫情，讓人類重新回憶起了被疾病支配的恐懼。
回望歷史，人類已經有好幾十年沒有如此恐懼過疾病了….
因為我們有抗生素！
抗生素的意義何在呢？
首先，青黴素以及隨後各種抗生素，讓全人類的平均壽命，直接增加了15年。
再來，抗生素基本上消除了人類對傳染病的恐懼。
在抗生素被發明和廣泛使用之前，人們得了傳染病的死亡率是非常高的。
那時，死亡距離我們非常接近。
但是，抗生素誕生之後，人們逐漸相信生病都是可以治癒的。
把治癒率跟死亡率交換位置，這便是抗生素給人類帶來的最大的意義。
所以，在這個瘟疫蔓延世界的時刻，我想說個跟藥品誕生有關的艱辛故事。
抗生素，這種改變人類文明的偉大藥品，是怎麼發明的呢？
1928年，英國倫敦大學聖瑪莉醫學院，有一位細菌學教授，名叫弗萊明(Sir Alexander Fleming)。
那時，弗萊明正為了撰寫一篇有關葡萄球菌的回顧論文，在實驗室裡培養大量的金黃色葡萄球菌。
然後，巧合發生了。
七月下旬，有一份黴菌孢子，掉進這個培養皿之中，沒人發現。
接著，弗萊明跑去鄉下度假一個月，放任這個培養皿內的細菌野蠻生長。
9月3日，弗萊明返回實驗室，發現一個奇怪的現象：
「長滿細菌的培養皿上，有個角落長了一塊青黴菌」
「這塊區域奇怪的沒有細菌滋長。」
弗萊明馬上意識到，黴菌可能有殺菌作用，並將這個現象發表在1929年的英國實驗病理學期刊，這是公認的青黴素發現的起源。
不過，弗萊明並不是第一個朝這個方向思考的人。
事實上，弗萊明的想法，來自於德國著名的醫生科赫( Robert Koch )。
科赫被譽為「細菌學之父」。
科赫認為：
「造成人類感染的病源是細菌！」
「要治療感染引起的疾病，就要尋找能夠從根本上將細菌殺死的藥物。」
1881年開始，科赫就積極提倡並宣導外科手術工具應該以高溫消毒殺菌。
從1881年，科赫提出殺菌的概念，到1928年，弗萊明發現青黴素可以殺菌，已經過去了將近半個世紀了。
但是，這還僅僅是個開始。
因為，發現殺菌現象是一回事，要把殺菌現象變成可以治病的「藥」，那是另外一回事。
後來，弗萊明又作了許多相關的實驗，但是都沒有什麼突破。
為什麼呢？
有三個原因。
首先，弗萊明的知識結構不完整。
弗萊明是一個著名的醫生，但是他不懂化學，也不懂製藥學。
因此，他無法搞清楚青黴素的有效成分，也無法從帶有青黴菌的果汁中提煉出藥物。
補充一下，其實弗萊明也不是有紀錄以來，第一個發現青黴素殺菌現象的人。
早在中國唐朝的時候，裁縫們就知道一件事：
「如果劃破了手，把長了綠毛的漿糊塗在傷口上，能夠幫助傷口癒合。」
這其實就是綠毛上的青黴素，起了殺菌的作用。
只不過，唐代的裁縫們不懂科赫的殺菌理論，他們解釋不了其中的原因。
因此，這種土辦法也只能當作偏方推廣，沒辦法變成有系統的治療。
更關鍵的是，光靠綠毛上那點黴菌，只能治療小傷口，碰到大面積的感染，同樣無能為力。
第二個原因，也跟這種限制有關：
「就算到了弗萊明所處的20世紀初期，提純藥物的技術也還不成熟。」
弗萊明所培養的青黴菌，每一升培養液只能產生兩個單位的青黴素。
要知道，今天在門診做肌肉注射的青黴素，一天需要60萬～80萬單位的用量。
如果按照弗萊明培養的青黴素比例，每個病人每天需要喝掉一個標準游泳池的水量，才能獲得足夠殺菌的青黴素，這顯然不可能。
第三個原因，也是幾乎所有做科學研究的人共同面對的困境：
「弗萊明沒有經費支持。」
為什麼沒有人願意投資這種今天看起來一本萬利的「殺菌藥品」研究呢？
因為弗萊明用來實驗的青黴素濃度太低，實驗成效還不明顯，無法說服投資者出錢。
因此，弗萊明在發現青黴素後的10年裡，儘管他不斷的研究青黴素，但是沒有什麼進展。
更倒楣的是，當時正好出現人類歷史上第一種人工合成的抗菌藥物：
「磺胺類藥物」
這轉移了醫療界對青黴素殺菌的報告的興趣。
畢竟，已經有被驗證有效的殺菌藥物了，何必再追尋虛無飄渺的青黴素？
說個小故事，你就能很理解這種尷尬。
有一個廣為流傳，但細節其實有出入的故事。
據說，說弗萊明的農夫父親，曾救過小時候的邱吉爾。
邱吉爾之父就出資讓弗萊明讀書，後來變成知名的醫生。
後來，邱吉爾本人又在二戰中，因青黴素而從瀕死的疾病中獲救。
所以，弗萊明父子一共救過邱吉爾兩次。
這個聽起來就有點做作的故事，其實是英國宣傳機構刻意編出來的。
編故事的人，把其中的關鍵環節給混淆了。
為什麼要這樣？
因為二戰期間，邱吉爾真的因為疾病而一度很危險，後來靠著磺胺藥物才轉危為安。
但磺胺是德國拜耳實驗室發現的，在戰爭時期，英國宣傳機構不願意宣傳德國藥物救了英國首相，所以把故事編到了英國人弗萊明發現的青黴素上。
回到主線來。
既然弗萊明沒能找到提純青黴素的方法，那麼後來的抗生素又是怎麼來的呢？
這個功勞，要算在後來跟弗萊明一起獲得諾獎的牛津大學教授錢恩(Boris Chain)跟弗洛裡(Howard Florey)身上。
1938年，就在弗萊明十多年一事無成，正打算放棄對青黴素的研究時，幫手來了。
澳大利亞藥物學家弗洛裡和他的同事，生物化學家錢恩注意到了弗萊明的那篇論文。
於是，從弗萊明那裡要來了黴菌的母株，開始研究青黴素。
這三位後來共同獲得1945年的諾貝爾生理學或醫學獎，並獲得英國爵士榮銜。
為什麼弗洛裡跟錢恩能成功呢？
因為，和弗萊明不同的是，弗洛裡精通藥理。
更重要的是，他有非凡的組織才能。
他手下還有一批能幹的科學家，除了錢恩，還有後來對抗生素做出巨大貢獻的亞伯拉罕和希特利。
是他們聯合美國的科學家，將青黴素從天然物變成了藥。
這中間的努力太曲折了，所以我把過程簡化為八個階段成果。
首先是上半場，這是實驗室裡的戰役。
1.找到從青黴菌中分離出有效成分青黴素，並濃縮的方法。
這是錢恩和亞伯拉罕的功勞。
2.找到首度大量生產青黴素的方法。
弗洛裡以超低薪水雇用了大批當地女孩，將牛津大學裡能找到的各種瓶瓶罐罐都用來培養青黴素，以至於學生都說，他把牛津大學變成了黴菌工廠。
3.研製出含有青黴素的水溶液。
關鍵是成功調整了藥液的酸鹼度，使得青黴素能夠較無害的用於動物和人體，這是希特利的功勞。
4.完成有效的動物實驗。
用50隻被細菌感染的小白鼠完成了藥物的對比實驗，25隻注射了青黴素的小白鼠都活了，25隻沒有注射的死了，這是弗洛裡和錢恩和50隻小白鼠的功勞。
可是，想把青黴素用於醫院裡的常規治療，還有一個關鍵問題要解決：
「用實驗室裡的常規培養方法獲得的青黴素很少，甚至不夠救治一個細菌感染的病人。」
怎麼辦？
顯然的，下半場，必須在工廠裡完成。
而此時，已經是1940年夏天了。
此時歐洲大陸戰火連天，希特勒剛剛打垮了法國。
寫到這裡，想套用一句英國人的名言：
「這是最黑暗的時刻，也是最光明的時刻！」
因為，戰爭讓所有的物資都短缺，讓研究變得更加困難，似乎已經沒有希望了….
但是，戰爭也讓這種能夠治療感染的藥物，變成無比珍貴的戰爭資源，值得動用國家力量來生產。
意識到這一點的弗洛裡，開始尋求藥廠的幫助。
他先聯繫了英國的藥廠，但是他們很快發現：
「集合全英國的藥廠，也不足以解決問題。」
於是，團隊分工合作。
弗洛裡和希特利動身前往美國尋求幫助，錢恩和亞伯拉罕留在英國繼續研究。
弗洛裡和希特利到了美國之後，聯繫到了洛克菲勒基金會。
洛克菲勒基金會同意全額贊助研究。
於是弗洛裡團隊加上美國團隊，創造出了後面四個成就：
5.改進培養液，從蔗糖漿改成玉米漿，產量*10倍。
美國的研究團隊設計的出玉米漿培養液，可大量培養青黴菌。
產量由原先的每毫升4單位提升到40單位，正好趕上二次世界大戰初期，救治傷兵的需求。
6.從水果攤上找到新菌種，產量*6倍。
世界上的黴菌有很多種，有的容易產生青黴素，有的則根本沒有。
為了尋找新的菌種，希特利將實驗室的人都派了出去。
結果一位叫瑪麗∙亨特(Mary Hunt)的實驗員，在水果攤上找到了一種長了毛的哈密瓜，發現上面的黃綠色黴菌已經長到了深層，於是就把它帶了回來。
弗洛裡檢查了哈密瓜上的綠毛，發現這是能夠提煉青黴素的黃綠黴菌，產量達到每毫升250單位。
7. 發現使菌株產生突變的方法，產量*10倍。
威斯康辛大學的研究人員利用紫外光照射菌株，使其產量提升到2,500單位。
這種產量已經具備商業價值了。
8.說服各大藥廠投入生產，產量*20倍。
這次是弗洛裡出馬，說服了默克(Merck)、輝瑞(Pfizer)、施貴寶(BMS)和禮來（Lilly）四大製藥巨頭公司共同投入研製和生產青黴素。
製藥公司的研究團隊投入加入菌種改良的計畫後，產量提升到每毫升可以生產5萬單位的青黴素，青黴素正式實現商業化生產。
此後，美國政府把生產青黴素正式列入國家戰爭計畫中，協調美國幾十家藥廠上千名工程師通力合作。
這是美國在二戰期間，僅次於曼哈頓計畫的第二重要的項目，得到了從政府到企業界巨大的支援，使得青黴菌的濃度又增長了近百倍。
到了1945年，美國年產六千多億單位的青黴素。
到了諾曼地登陸時，每一位盟軍傷患都能使用上青黴素。
由於有了青黴素，英軍雖然在第二次世界大戰中參戰的人數和第一次世界大戰相當，但是死亡人數下降了很多。
青黴素對於戰勝軸心國產生的幫助，效果不低於原子彈。
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上述的艱辛過程，只是科學家與工程師多年辛苦的一小部分。
每一款我們在醫院中用來來對抗疾病的藥物，背後都有著無數心血。
感謝這些對抗疾病的人類英雄們！