Aducanumab：阿爾茨海默症患者的希望？

（德國之聲中文網）阿爾茨海默症（Alzheimer's disease）的研究目前寄希望於新藥阿杜卡努單抗（aducanumab）。美國食品藥品管理局(FDA)已於6月7日批准了這款藥物，歐洲藥品管理局（EMA）可能會在今年年底前跟進。

該藥物已被證明能夠有效地清除大腦中有害的β淀粉樣蛋白沉積。但科學界仍在爭論：這是否足以阻止記憶力下降？

這是一個兩難的問題：實際上，患者必須在出現痴呆症的最初症狀之前的很長時間就已服用這種藥物。

研究對象是健康人群

這款藥物的發明者來自蘇黎世大學。尼奇（Roger Nitsch）和霍克（Christoph Hock）的主要研究對象不是阿爾茨海默症患者，而是健康的老年人。他們找到了能夠形成靶向β淀粉樣蛋白抗體的免疫細胞。

他們不辭幸苦地解碼抗體並在實驗室中重建它們，然後與美國公司渤健（Biogen）一起展開相關臨床試驗。

宛如瀑布

阿爾茨海默症的研究人員現在基本上同意，阿爾茨海默症與β淀粉樣蛋白沉積產生的持久級聯反應有關，在這一過程中，腦細胞相繼損傷。 這種蛋白以單體（簡單分子）形式存在於人體內。然而，當它結合形成寡聚體（斑塊的前體）時，就會變得有害。之後，細胞免疫系統將被激活，從而形成更多的沉積物，即Tau沉積。Tau是一種與微管相關的蛋白。 Tau在包括阿爾茨海默症在內的神經退行性疾病中被過度磷酸化。

研究人員在這種級聯反應中發現了一個最大的問題：只有在早期階段中斷它，才有可能長期阻止記憶喪失。

位於慕尼黑的德國神經退行性疾病中心（DZNE）的分子神經退行性疾病教授哈斯（Christian Haas）在接受德國之聲采訪時將該疾病的病程比作瀑布：“如果我們想截斷上游的水，就必須直接針對淀粉樣蛋白。如果我們介入得太晚，淀粉樣蛋白就會積累得過多，光靠tau蛋白就能讓瀑布繼續流下去。”

因此，治療的成功取決於醫生的確診時間，以及他們是否及時使用正確的藥物進行干預。而問題是，阿爾茨海默症最初會有很長一段時間是難以被發現的，而當記憶喪失變得明顯時，已經為時已晚。這個問題也反映在阿杜卡努單抗的臨床試驗中。

臨床試驗中的大起大落

渤健公司分別於2019年和2020年將該藥物提交給美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局審批。此前，該公司進行了三項臨床試驗，分別名為Prime、Emerge和Engange。研究人員對試驗結果的評估不斷變化，就像坐過山車一樣。

在Prime試驗中，阿杜卡努單抗於2016年成功減少了166名阿爾茨海默症患者的β淀粉樣蛋白沉積。然而，在隨後共有3200名受試者參加的Emerge和Engage研究中，出現了相互矛盾的結果評估。2019年3月，這兩項研究都被叫停了，因為中期結果顯示，受試者的認知能力沒有改善。哈斯強調：“畢竟，這是唯一算數的東西。”

但是2019年10月，研究人員改變了他們的評估：在Emerge研究中，患者的記憶被證明有明顯的改善。隨後，渤健公司向美國食品藥品管理局申請了批准。然而，此後不久，美國食品藥品管理局委托的一個獨立專家小組證實，這種藥物的益處有限。這與該管理局的初步評估相矛盾。隨後，美國食品藥品管理局又將該藥物的審查過程延長至2021年6月。

益處多多 也有傷害？

對阿杜卡努單抗療效的不同評估顯然也與不同研究中試驗對象接受的藥物劑量有關。醫生們發現，在接受過特別高劑量的測試者身上，藥物的效果最強。測試者的認知能力下降速度似乎放緩了。

然而，高劑量不無問題：特別是在攜帶APOE4基因的人身上，阿杜卡努單抗會增加腦腫脹風險。當然，出現這種變化的患者會被立即從研究中移除。“相應的變化似乎也會消退”，哈斯補充道。前提是：這一變化被及時發現。

有趣的是，阿杜卡努單抗偏偏在攜帶APOE4基因的患者效果特別好。“這兩者之間似乎有聯系。但其中的原因目前尚不清楚”，哈斯如是說。

這位來自慕尼黑的阿爾茨海默症研究人員說，副作用絕不是拋棄這種藥物的理由：“阿杜卡努單抗畢竟是能夠幾乎完全清除患者大腦中潛在病理的藥物之一。” 他說，這一點可以通過成像技術得到很好地證明。“這是一個相當奇妙的事情：抗體越多，這種病理就越能更好地被清除。” 哈斯認為，現在要做的是繼續研究其中的關聯。

越早越好

治療阿爾茨海默症，關鍵是要在早期中斷神經退行性的級聯反應。哈斯接著指出：“在所有的臨床試驗中，我們干預的時間都太晚了。阿爾茨海默症的病理變化往往在醫生發現之前的10到20年就開始了。而如果tau蛋白已經存在，針對淀粉樣蛋白的治療就無法再起作用了。”

但即使是小的進展也是阿爾茨海默症治療的巨大成功，哈斯坦言：“畢竟，如果我們能將患者穩定在他們走進我們醫院時的精神狀態，那就太好了。”他繼續介紹，在治療初期，許多患者仍可以獨自出行，“他們經常是自己開車或乘坐公共交通工具來的，依舊完全有能力過上正常的生活。”

未來，當患者的記憶力還完全正常時，開始藥物治療將是很重要的。因此，醫生們正在為實現早期診斷而尋找生物標志物。然而，目前還不清楚這是否足以使阿杜卡單抗等β淀粉樣蛋白抗體進行及時的干預。

小膠質細胞 ——激活大腦的垃圾處理系統

當涉及到對抗和消除大腦中的斑塊時，細胞垃圾的清除也發揮著重要作用。這在阿爾茨海默症患者中很早就開始了——可能是對第一個β淀粉樣蛋白斑塊形成的反應。一方面，這種免疫防御被認為是問題的一部分，但研究人員也想利用它來治療阿爾茨海默症。

相關的小膠質細胞非常獨特：這些免疫細胞既是吞噬細胞，同時也是神經前體細胞。 如果它們被過度激活，就會引發危險的炎症反應——自身免疫反應，這在晚期阿爾茨海默症患者中可以檢測到。 但是如果它們不夠活躍的話，就無法阻止斑塊的形成。

哈斯公司目前正與美國生物科技公司Denali合作開發相應的抗體，計劃將在人類身上進行初步臨床試驗。該抗體的作用是讓小膠質細胞盡早准備好識別和對抗斑塊。

這些抗體也可以與阿杜卡努單抗一起投入使用。哈斯介紹：“阿杜卡努單抗用於消除斑塊。被注入抗體的小膠質細胞以更好地識別這些斑塊，並且可以在斑塊形成初期將其吞噬。但我們現在必須還處在試驗階段。”

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