從演化看思覺失調症的根源
思覺失調症（schizophrenia）是現代社會中常見的精神疾病，發生率從5‰到1%。至今尚未找出明確的致病原因。從同卵雙胞胎的研究顯示，當一個有病而另一個得病的機率是一般人的200倍，表示思覺失調症背後有很強的遺傳因素。
圖片來源：pexels
藉由大規模基因體比對（genome wide association study，GWAS）的結果，到2018 年為止，可以找出145 個染色體上的位點可能與思覺失調症有關。表示它是一個多基因參與的疾病，而每一個參與基因對病徵的貢獻都不大。弔詭的是，思覺失調症病人的平均壽命比一般人少了12 至15 年，而生育能力也比一般人差，但是這些參與病徵的基因為什麼沒有在人類演化過程中被天擇清除？
思覺失調症在動物園或野外的黑猩猩都非常罕見，一個可能的原因仍然來自古老身體和現代生活型態錯配的結果。但有沒有可能它其實是來自人類和黑猩猩演化分道揚鑣之後，伴隨人類獨有的演化過程而來的副產品？
人類和黑猩猩演化分道揚鑣之後，人類最重要的演化歷程就是大腦的快速成長。大腦快速成長需要很多基因的參與，而很多這些基因都是人類所獨有的。有人去找基因體中從老鼠到黑猩猩變異很少、但從黑猩猩到人類變異很大的DNA 序列，表示這些DNA序列在人類和黑猩猩分家之後才加速演化，稱作人類加速演化區（human acceleration region，HAR）。HAR 本身不製造任何蛋白，但負責調控很多影響大腦成長的基因表現。
人類獨有影響大腦成長的基因和思覺失調症之間，在演化上可能是一個利害交換的關係。人類需要這些基因或DNA 序列，來增強大腦的結構和功能，包括：語言、思考、創意等等。在大腦發育過程中，神經連結受到不同環境的刺激會產生些許的不同。但當神經連結網路變得非常複雜之後，任何連結網路微小的差異，都可能造成單一刺激而會產生多樣反應的結果。
如果網路中部分組件的結構和功能又出現非常小的差異，那就要看這些組件參與了哪些連結網路。有的連結網路仍然可以運作良好，但在某些特定的連結網路中就可能出了大錯，而這些功能差異微小的組件，在演化中是不會被天擇清除掉的。
最近尼安德塔人的基因體完全定序之後，思覺失調症的遺傳因素又多了一個新的探索面向。一個是問與思覺失調症相關的遺傳變異，是出現在現代人和尼安德塔人分道揚鑣之前，還是之後？另一個問題則是現代人基因體中尼安德塔人殘存的DNA 序列，和思覺失調症的發生有關聯嗎？
回答前一個問題的方法很簡單，就是把人類基因體中與思覺失調症相關的遺傳變異，跟尼安德塔人和黑猩猩基因體中對應的DNA 序列一起比對，如果有一段DNA 序列在尼安德塔人和黑猩猩基因體中非常類似，但人的這段序列和他們不大相同，表示人的這段序列是現代人和尼安德塔人50 萬年前分離之後才發生變異。研究的結果正是如此，如果進一步大膽推測，尼安德塔人應該不太會得思覺失調症。
針對第二個問題的研究發現，思覺失調症的病人和正常人相比，他們基因體中殘存尼安德塔人的DNA序列比較少，這個結果是不是表示，殘存在現代人基因體中的尼安德塔人DNA 序列，可以減少現代人得到思覺失調症的機會？
因此，探討人類演化其實比想像中有趣，只有瞭解人在演化過程中的改變，才可能去瞭解我們身體在現代文明社會中不適應的地方，並找出可能的解決之道。最後我們也可以從野生動物身上，看到演化怎麼樣改變不同物種生病的型態。大象就是個好例子。
大象為何很少得癌症？
正常人一生中大概有25%的機率會死於癌症，但癌症的發生和一個抑癌基因P53的失活突變關係密切，如果一個人遺傳到一個壞的P53 基因，他得到癌症的機率接近百分之百。但相對而言，大象因癌症而死的比率卻小於5%。為什麼體型比人類大了許多的大象，得到癌症的機率會這麼低呢？
英國科學家理查德．佩托（Richard Peto）提出一個說法，稱為「佩托悖論」（Peto’s paradox）。大象的細胞比人多很多，代表在成長過程中，大象細胞分裂的次數比人多很多。如果癌症是因為細胞分裂過程中產生的基因突變所引起，大象理應比人更容易得癌症，但實際的情況卻正好相反。對此悖論，許多人提出各自不同的解釋，常見的說法是，大象比起人類行動緩慢，新陳代謝的速度比較慢，產生的氧化壓力（自由基）就比較少，基因突變自然也就比較少。但這些說法都很難用實驗來證實。
美國有兩個不同的實驗室，一是鹽湖城的猶他大學，一是芝加哥大學，同時在問大象為什麼很少得癌症。
他們實驗的結果完全相同，結論是什麼呢？他們都發現到著名的抑癌基因P53，在大象身上的基因拷貝數高達40個。P53基因在人類細胞中只有兩個拷貝，其中一個發生突變，就會造成非常高的癌症發生率。大象身上的P53基因拷貝數是人類的20倍，牠們為什麼會有這麼多P53 基因呢？生物學很多現象的發生，其實沒有什麼道理，只是單純歷史事件遺留下來的結果罷了。
人類有1個P53基因，而大象有20個，而這20 個P53 基因中，只有1個和人類P53的基因序列完全一樣，其他19個P53基因都有共同的一個特點：基因序列中沒有內含子，代表這些基因很可能來自mRNA經過反轉錄成DNA後，再重新插回染色體的結果。
為了證實這一點，研究團隊將19個P53基因都完整定序出來，結果發現這些P53基因周圍，確實存在許多反轉錄轉位子的基因序列。代表大象在演化過程中，牠們的P53基因曾被反轉錄轉位子插入，卻沒有造成P53基因失去功能，反而增加了P53在基因體中的拷貝數。不過這些多出來的P53基因，除了一個TP53RTG12外，大多不會轉錄出mRNA，而TP53RTG12基因中間多出一個轉譯終止密碼，導致作出來的蛋白只有正常P53長度的一半。
長度只有正常一半的P53蛋白究竟有沒有功能呢？研究團隊發現它在細胞中作出來後，會促使大象細胞對DNA的損害特別敏感。只要DNA發生一點點損傷，細胞就自動開啟自殺程式走向死亡，使基因突變無法在細胞中累積，解釋了大象不容易得到癌症的原因。
➢【書籍資訊】《生命為什麼如此神奇？》
留言 0