高端疫苗腸病毒71型疫苗多國多中心三期試驗期末解盲：安全/免疫生成/有效性皆符預期
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(6547)高端疫苗高端腸病毒71型疫苗多國多中心第三期臨床試驗期末解盲(安全性與有效性)
1.事實發生日:110/06/20
2.公司名稱:高端疫苗生物製劑股份有限公司
3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司
4.相互持股比例:不適用
5.發生緣由:
高端腸病毒EV71型疫苗第三期多國多中心臨床試驗（NCT03865238），於108年4月開始第一位受試者疫苗施打，108年12月完成所有受試者收案，110年4月完成免疫生成性數據(中和抗體效價)解盲，5月底確認第三期試驗追蹤期內，腸病毒71型確診個案發生數達到試驗計畫書的解盲條件後，由美商CRO公司Syneos Health進行資料庫鎖定（Data Base Lock），完成統計分析與資料彙整後，在2021年6月20日台灣時間上午10點，由台灣與越南線上同步召開DSMB資料安全監視委員會，以進行最終數據解盲。
高端腸病毒EV71疫苗第三期期末分析顯示：
1.安全性與耐受性良好。
受試者年齡層涵蓋2個月~6歲的嬰幼兒，其中2個月~6個月大的嬰兒受試者收案數占 25%，數據顯示，即使在極低年齡層，安全性與耐受性依然良好。
2.免疫生成性優異。
免疫生成性數據已在2021年4月10日解盲，並同步公告。
施打2劑疫苗1個月後，疫苗組受試者中和抗體效價≧1:32比率為99.5%，施打6個月後，疫苗組≧1:32比率為97.9%，施打1年後，疫苗組≧1:32比率為97.9%。所有指標皆高於國內法規指引建議標準值。
3.疫苗有效性（Vaccine Efficacy）部分：
在總計2年又1個月追蹤期內，試驗受試者腸病毒確診總數為22例，其中，安慰劑組確診數為22例。疫苗組確診個案數則為0例。
依照國內《腸病毒疫苗臨床研發策略指導原則》之計算公式， 疫苗有效性（VE）=[ (安慰劑組感染數-疫苗組感染數）／安慰劑感染數)]*100%。
依法規指引與臨床試驗計畫書定義計算後，疫苗有效性（VE）為100%。而依據「卜瓦松迴歸模型」(Poisson regression) 進行統計分析，推估出疫苗有效性的統計理論值為96.8%，P值小於< 0.0001，達到統計上的顯著意義。
第三期期末分析結果顯示，安全性、免疫生成性、疫苗有效性，三項指標皆符合預期。
本項三期臨床試驗相關資訊如下：
一、試驗計畫名稱：一項前瞻性、分層、隨機、雙盲、安慰劑對照之第三期多國多中心臨床試驗，以評估腸病毒 71 型去活化疫苗（含磷酸鋁佐劑），對嬰幼兒及兒童的有效性、安全性及免疫生成性（NCT03865238）
二、試驗目的：評估EV71疫苗的安全性耐受性、免疫生成性、臨床有效性
三、藥品名稱：EV71 Vaccine（商品名未定案）
四、用途：腸病毒71型之預防
五、評估指標：評估EV71疫苗的安全性耐受性、免疫生成性、臨床有效性
六、臨床試驗執行地點：台灣與越南，共7個試驗醫院
七、受試者人數：3,049受試者（隨機分配之總樣本數）
八、第三期臨床試驗主要內容及結果：
高端腸病毒EV71型疫苗第三期多國多中心臨床試驗，為隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設計，疫苗與安慰劑(含佐劑)之比例為1:1。收案對象區分為三個年齡組（2~6個月、6個月~2歲、2歲~6歲），並按1:2:1比例進行收案。台灣收案醫院為：台大醫院、台北馬偕、林口長庚、新竹馬偕、台中榮總；越南則由越南巴斯德研究所於同塔省、前江省2家試驗醫院進行。
高端腸病毒EV71型疫苗第三期多國多中心臨床試驗（NCT03865238）， 108年4月開始第一位受試者疫苗施打，108年12月完成所有受試者收案，110年4月完成免疫生成性數據(中和抗體效價)解盲，5月底確認第三期試驗追蹤期內，腸病毒71型確診個案發生數達到試驗計畫書的解盲條件後，由美商CRO公司Syneos Health進行資料庫鎖定（Data Base Lock），完成統計分析與資料彙整後，在2021年6月20日台灣時間上午10點，由台灣與越南線上同步召開DSMB資料安全監視委員會，以進行最終數據解盲。
(一)安全性評估部分：安全性與耐受性良好。
受試者年齡層涵蓋2個月~6歲的嬰幼兒，其中2個月~6個月大的嬰兒受試者收案數占25%，數據顯示，即使在極低年齡層，安全性與耐受性依然良好。疫苗組與安慰劑對照組、及疫苗組組間，安全性和耐受性無顯著差異。
表1 局部性不良事件
安慰劑(佐劑對照組) 疫苗組
-------------- ------------------ ------------------
注射部位疼痛 23.8% 23.2%
注射部位腫脹 12.0% 12.1%
注射部位紅斑 11.6% 11.2%
注射部位硬結 6.0% 6.7%
注射部位瘀斑 4.1% 4.0%
表2 全身性不良事件
安慰劑(佐劑對照組) 疫苗組
-------------- ------------------ ------------------
發燒 18.8% 19.1%
躁動不安 16.4% 19.3%
食慾降低 17.1% 17.4%
嗜睡 12.2% 11.3%
腹瀉 11.1% 10.1%
噁心/嘔吐 10.0% 8.8%
關節活動度受限 4.9% 5.2%
皮疹 5.2% 4.9%
(二)免疫生成性優異，指標均達國內法規建議值。
免疫生成性數據已在2021年4月10日解盲並同步公告。
(1)施打2劑疫苗1個月後，疫苗組受試者中和抗體效價≧1:32比率為99.5% (法規建議目標值為>90%)；
(2)施打6個月後，疫苗組受試者中和抗體效價≧1:32比率為97.9% (法規建議目標值為>70%)；
(3)施打1年後，疫苗組受試者中和抗體效價≧1:32比率為97.9% (法規要求持續追蹤，但無建議目標值)。
(三)疫苗有效性（俗稱保護力）部分：
試驗設計為疫苗組與安慰劑組以1:1進行隨機分配，總計2年又1個月追蹤期內，疫苗組確診個案數為0例，安慰劑對照組確診數則為22例。確診個案中，2~6個月齡嬰兒為5例（占23%），6個月~2歲嬰幼兒為13例（占59%），2歲~未滿6歲則為4例（占18%）。
而確診個案之病毒基因分型為B5與C4亞型。
依照國內《腸病毒疫苗臨床研發策略指導原則》之計算公式， 疫苗有效性（VE）=[(安慰劑組感染數-疫苗組感染數）／安慰劑感染數)]*100%。
依法規指引定義計算後，疫苗有效性（VE）為100%。
而依據「卜瓦松迴歸模型」(Poisson regression)進行統計分析，推估出疫苗有效性的統計理論值為96.8%，P值小於< 0.0001，達到統計上的顯著意義。
此外，本次試驗追蹤期間，確診之病毒流行亞型（B5、C4）均與疫苗株（B4）不
同，因此亦可透過此疫苗有效性之實證，推論高端腸病毒EV71型疫苗對於其他流行之基因亞型具備交叉保護力。
本次第三期期末分析數據解盲之結果合於預期，本公司將盡快彙整期末分析報告，並向國內及其他國際藥證主管機關提出疫苗新藥藥證申請。
九、未來新藥打入市場計劃：
本公司將盡快完成期末臨床試驗報告並彙整查驗登記文件，向衛福部食藥署申請新藥查驗登記（NDA），以及申請其他目標市場之藥證。
6.因應措施:本公司已於110年6月20日16:00以視訊方式與財團法人中華民國證券櫃檯買賣中心共同召開線上重大訊息說明記者會，說明期末分析解盲數據。
7.其他應敘明事項:
一、研發新藥名稱或代號：高端腸病毒EV71型疫苗（商品名未定）
二、用途：腸病毒71型之預防。
三、預計進行之所有研發階段：向藥證法規主管機關申請新藥查驗登記。
四、目前進行中之研發階段：
(一)提出申請／通過核准／不通過核准／各期人體臨床試驗(含期中分析)結果／發生其他影響新藥研發之重大事件：高端腸病毒71型疫苗多國多中心第三期臨床試驗期末解盲(安全性與有效性)
(二)未通過目的事業主管機關許可、各期人體臨床試驗(含期中分析)結果未達統計上顯著意義或發生其他影響新藥研發之重大事件者，公司所面臨之風險及因應措施：不適用。
(三)已通過目的事業主管機關許可、各期人體臨床試驗(含期中分析)結果達統計上顯著意義或發生其他影響新藥研發之重大事件者，未來經營方向：不適用。
(四)已投入之累積研發費用：基於商業策略考量，暫不予公開揭露。
五、將再進行之下一研發階段：
(一)預計完成時間：預計於110年第三季陸續申請新藥查驗登記。
(二)預計應負擔之義務：本公司將支付產品研發與藥證查驗登記等相關費用。
六、市場現況：
腸病毒屬微小核酸病毒科（Picornaviridae）。在所有腸病毒中，除了小兒麻痺病毒之外，以腸病毒71型（Enterovirus Type 71）最容易引起神經系統的併發症。1998年台灣發生的EV71大流行，有140萬名兒童出現手足口症感染症狀，其中有405例
重症和78人死亡，是國內腸病毒疫情最慘烈的一年；而迄今，台灣EV71仍以3~4年呈現週期性流行循環，且持續有重症甚至死亡個案出現。而中國與東南亞地區，因盛行率更高，則呈現常年本土化季節性流行趨勢。
目前全球僅中國有三家廠商推出腸病毒疫苗在中國本地上市，適用於6個月月齡以上的幼兒施打，在中國當地屬於自費接種疫苗。2018年中國腸病毒71型疫苗市場實際銷售金額已達新台幣300億元以上，近三年的平均銷售量則約為每年2,100萬劑左右。目前除了中國以外，全球其他地區，尚未有腸病毒疫苗產品上市。
腸病毒EV71主要侵襲6歲以下幼童， 6個月以下的嬰兒為EV71感染後，重症與死亡風險最高的族群。本公司之腸病毒EV71疫苗為目前全球首個取得多國多中心數據驗證、且涵蓋2個月~6個月齡高風險嬰兒族群疫苗之有效性的開發案，此外對於其他流行之基因亞型也具保護力，後續將以此為利基，積極布局未被滿足的疫苗市場。
七、單一臨床試驗結果 (包含主、次要評估指標之統計學P值及統計學上是否達顯著意義)，並不足以充分反映未來藥品開發上市之成敗，投資人應審慎判斷謹慎投資。
八、新藥開發時程長、投入經費高且並未保證一定能成功，此等可能使投資面臨風險，投資人應審慎判斷謹慎投資。
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高端疫苗：腸病毒71型疫苗第三期期末分析數據解盲之結果合於預期，將提出新藥藥證申請
資料來源-MoneyDJ理財網