從Neon到Moderna：癌症新抗原疫苗十年賽局

2017年，《Nature》刊出一篇只有六名黑色素瘤病人的小型臨床試驗，卻在生技圈掀起不小漣漪。由Dana-Farber癌症研究院Catherine Wu與麻省總醫院／Broad Institute的Nir Hacohen共同主導的研究，證實「個人化新抗原疫苗」（personalized neoantigen vaccine）的可行性。研究團隊針對病人腫瘤獨有的突變蛋白，也就是新抗原（neoantigen）設計專屬疫苗，成功誘發特定T細胞免疫反應；六名接受手術後的高風險病人中，有四人在追蹤25個月後未見復發。這項研究後來成為NeoVax的原型，也催生了Neon Therapeutics。

Neon的核心競爭力，其實不只是胜肽疫苗本身，而是如何快速找出「值得攻擊的新抗原」。病人的腫瘤可能存在大量體細胞突變，Neon透過腫瘤全外顯子定序、RNA-seq及生物資訊演算法，從中預測哪些新抗原能被病人的HLA呈現，又能被T細胞辨識。2018至2019年，Neon公布NEO-PV-01第一期臨床數據，將疫苗與PD-1抑制劑nivolumab併用，在黑色素瘤、肺癌及膀胱癌病人身上觀察到新抗原專一性免疫反應。2020年，BioNTech以約6,700萬美元全股票交易收購Neon。

Neon的發展也反映出個人化癌症疫苗的產業難題。快速定序與新抗原預測，本質上是一套運算與實驗流程，而非單一藥物分子，因此不容易完全形成專利壁壘。只要具備定序、運算及免疫資訊能力，其他大型業者也有機會建立類似平台。

Moderna走的正是這條路；它把新抗原定序與預測能力，直接接上自身的mRNA遞送平台，推出mRNA-4157，也就是V940，現正式命名為intismeran autogene，並與Keytruda併用。2026年8月，Moderna與默沙東宣布，第三期INTerpath-001試驗在完全切除的高風險IIB至IV期黑色素瘤病人中，同時達成無復發存活期（RFS）與無遠端轉移存活期（DMFS）終點，相較單用Keytruda具有統計學上顯著且具臨床意義的改善。從Neon的一期概念驗證，到Moderna推進至三期陽性結果，也看得出生技開發不只比誰先提出概念，更比平台、資本及臨床執行能力。

不過，個人化新抗原疫苗距離「萬用抗癌解方」仍有一段距離。第一個問題是冷腫瘤。黑色素瘤突變負荷高、抗原較多，是較適合新抗原疫苗發揮的癌種；但胰臟癌、攝護腺癌等突變量較低、免疫細胞浸潤不足的冷腫瘤，可辨識的新抗原較少，療效仍有待驗證。

第二個問題是高度個人化帶來的製造與成本挑戰。每名病人都必須經歷組織取樣、定序、運算、合成與產品放行，製程及品管遠比現貨型藥物複雜。第三，腫瘤還會持續演化，可能透過抗原流失或HLA表現下降逃避免疫攻擊，因此新抗原疫苗仍可能需要與PD-1／PD-L1抑制劑併用。

也因此，另一種截然不同的思路正在浮現：與其替每名病人量身打造疫苗，是否能直接在腫瘤原位誘發類似疫苗的免疫反應？2026年8月發表於《Nucleic Acids Research》的跨國研究，便提供CX-5461（pidnarulex）的案例。CX-5461原本是一款鎖定G-四聯體DNA結構的RNA Pol I抑制劑，研究團隊將其光敏特性轉化為治療機制。當CX-5461與G4 DNA結合並接受特定波長光照後，對CT26大腸癌細胞的殺傷力可提升達96倍。

更關鍵的是，光活化CX-5461不只殺死腫瘤細胞，也會誘發免疫原性細胞死亡，包括calreticulin外翻、ATP及HMGB1釋放，使樹突細胞得以辨識腫瘤抗原並進一步活化T細胞；在完整免疫系統的小鼠模型中，也觀察到腫瘤內CD8+ T細胞浸潤增加及再次遭遇同株腫瘤時的保護效果。

從Neon到Moderna，癌症新抗原疫苗十年的發展已證明這條路具有臨床潛力，但冷腫瘤、成本與製造複雜度仍是必須跨越的門檻。而CX-5461這類透過光照直接殺死腫瘤、同時重新塑造腫瘤微環境的「原位癌症疫苗」策略，則提供另一條不同於客製化疫苗的可能路徑。