「肺腺癌基因突變」抗藥有解了！國衛院成功發現2治療方向
肺癌是全球癌症死亡率最高的惡性腫瘤，也是國人十大癌症排名首位，其中肺腺癌是肺癌最常見的亞型，約佔所有肺癌病例的40%至50%，其中又有20％的癌症患者出現EGFR基因突變，雖然目前有藥物，但是部分病患吃藥一年後，癌細胞就會有抗藥性，治療效果大幅降低，國家衛生研究院今（14）日帶來曙光，發現有兩條路徑可以改善這現象，就是提高DUSP22蛋白表現，或是早期發現即時投入抑制EGFR藥物。
國家衛生研究院免疫醫學研究中心副研究員林文傑指出，每個細胞都有機會發生突變，但是體內有機制可以調控，讓他變回正常的細胞，但倘若發生疾病，像是癌症之類，就沒辦法讓發生突變細胞變回正常，也就導致突變細胞增生。
林文傑進一步指出，目前在肺腺癌患者有發現到許多位子的突變，包含EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK等突變，因此在目前治療都會針對這些突變位子做精準醫療，而在EGFR突變雖然有藥物抑制，但是部分病患吃藥一年，癌細胞就會有抗藥性，治療效果大幅降低。
林文傑帶著這問題，攜手研究團隊利用生物資訊技術分析大量數據庫，發現新的治療方向，就是雙特異性去磷酸酶家族的「DUSP22蛋白」表現量高低在肺腺癌表現有關聯性；DUSP22表現高，則可以有效抑制突變的EGFR，若DUSP22表現低，突變的EGFR反而會增生。
研究團隊在細胞實驗中發現，DUSP22大量表現的肺腺癌細胞生長顯著受到抑制，EGFR及其下游的ERK1/2活性皆顯著下降；而在缺乏DUSP22的肺腺癌細胞中發現EGFR激酶異常持續活化， 顯示DUSP22是透過將EGFR激脢去磷酸化來抑制肺腺癌細胞生長與惡性演變。
研究團隊更發現，缺乏DUSP22的肺腺癌細胞對EGFR的酪氨酸激酶抑制劑敏感度顯著上升，顯示缺乏DUSP22的肺腺癌細胞對此途徑訊息高度依賴，因此DUSP22低表現的肺腺癌病患可考慮採用EGFR-TKI作為治療策略，而DUSP22表現量高低有潛力作為預測EGFR-TKI治療的標幟分子。
研究團隊旋即透過老鼠做實驗，驗證缺少DUSP22時肺腫瘤長得更快，老鼠存活時間也變短，缺少DUSP22，除了EGFR活性上升，PD-L1免疫檢查分子也會增加，過去研究亦證實PD-L1的增加會誘發免疫細胞走向耗弱的途徑，使癌細胞躲過免疫攻擊。
研究團隊也在老鼠實驗，觀察到，缺少DUSP22時間質表皮轉化因子受體也會被活化，而c-Met的活化讓肺癌細胞更具侵襲性。利用藥物個別抑制EGFR活性與c-Met活性，肺癌細胞的侵襲性和PD-L1都降低了，這證實DUSP22不只控制EGFR，還進一步影響下游c-Met和PD-L1，扮演調控癌細胞增生與侵襲性的守門員角色。
林文傑指出，DUSP22的表現高低變化可能與肺癌的惡性程度、治療反應及預後有高度相關，可作為診斷，治療策略或預測疾病進展的重要標幟分子。未來規劃持續探索DUSP22在肺癌治療抗藥性、腫瘤微環境及癌症轉移機制中的具體角色，期望未來能將此發現轉化為可應用於臨床的新穎治療策略。
研究團隊利用細胞及動物模式證實，DUSP22會透過去磷酸化負面調控EGFR與其下游訊息傳遞路徑，進而抑制肺癌細胞增殖，存活與侵襲能力，並進一步阻止腫瘤進展。此發現不僅加深了對肺腺癌惡性演變分子機制的理解，也為未來精準標靶治療提供了嶄新方向。本研究成果已於2024年6月發表在國際知名學術期刊《Cell Death Discovery》。