黎蝸藤專欄：「疫苗為王」—為何輝瑞疫苗狀況對台灣比較複雜？

最近台灣疫情嚴峻令人擔憂，疫苗問題也成為台灣社會焦點。但社會對疫苗問題還有各種不理解和爭議，筆者嘗試做一分析。

從去年疫情擴散開始，筆者就一直强調「疫苗為王」。歸根到底，在從疫情一發不可收拾，「清零無望」，只能「壓平曲線」開始，只有疫苗才能使世界回到常態。

2003年SARS也有開發疫苗的計劃，但SARS疫情很快平息，疫苗即便開發了也沒有市場，於是所有的計劃都半途而廢。在前年年底，疫情初發開始，就有人意識到這次疫情比起2003年更迅猛，多個國家迅速開始疫苗開發競賽。在證明這次疫情規模浩大之後，很多其他國家的公司也跟進開發。

疫苗開發並不是新科技，但以往開發疫苗要花很長時間，以年計甚至以十年計。令人讚嘆的是，這次距離疫情爆發不到一年，各國就有多種疫苗被推出。這得益於好幾個因素。首先，SARS-2雖是新病毒，但科學家已對近親SARS和MERS冠狀病毒研究多時，對冠狀病毒有相當多的瞭解，以往纍計的知識能直接應用。

其次，開發疫苗非常費錢費力，但這次各大國政府或大藥企可科研機構都把開發疫苗視為頭等大事，大筆投資，多種方案並行開發，每種方案都有幾百個候選疫苗同時試驗，大大縮短了開發時間。再次，科技進步。疫苗開發分為「前臨床試驗階段」（pre-clinical phase）和「臨床試驗階段」。科技進步令「前臨床試驗階段」大大縮短。特別是最新的mRNA疫苗，只有掌握其技術，其設計、合成、大量生產都非常容易和快速，這大大縮短了前臨床試驗階段的實驗時間。

最後，各國政府在非常時期特事特辦，簡化和加速了各種手續。最重要的是，開發疫苗最費時的「臨床試驗階段」的時間被大大縮短了。臨床試驗（人體試驗）分三期：第一期試驗其安全性；第二期（100-300人）試驗其有無效能（能否產生抗體）和副作用；第三期試驗其效能的大小（實際能否抵抗入侵）。此外還有第四期，即投入使用後的跟蹤。第三期臨床試驗最耗時耗力，還不乏推倒重來的例子。但這次不少疫苗的第三期試驗尚未結束就已被批准緊急應用，這在以前是不可想像的。

疫苗大致上分為幾類：滅活病毒疫苗（把病毒殺死）、弱化病毒疫苗（不殺死病毒但減少病毒的活力）、病毒載體疫苗（把有效組分通過基因工程插入到對人無害的病毒中）、蛋白組分疫苗（直接注射有效組分）等都屬於傳統疫苗技術，它們不是用整個病毒就是用蛋白質，去激活人體內的免疫系統。

最新的技術是基於核酸（DNA或RNA）的技術，目前有兩種。一是mRNA疫苗，它把能生產有效組分的基因，以mRNA的形式通過載體直接送入一種叫「樹突狀細胞」（Dendritic cell）的免疫細胞中，在細胞內生成蛋白質抗原，再通過免疫系統產生免疫反應。除了開發和生產的快捷簡易之外，實際的免疫效果也非常高，打兩針之後的保護率達到95%，這比起傳統疫苗70-80%的保護率是革命性的碾壓。另一種叫質粒DNA疫苗（plasmid DNA vaccine），在生產上比mRNA更簡易，儲存運輸更方便。但目前還沒有尚未有進入第三期的臨床試驗的產品，但據説也有望達到比傳統疫苗更高的保護率。

根據WHO（5月28日）更新，全球共有286種疫苗在開發中，其中102種進入臨床試驗階段。目前被至少一國政府批准應用（包括完全批准和緊急批准）的疫苗（處於第三期或第四期）共14種。在這些疫苗中，按批准使用（包括完全批准和緊急使用批准）國家（和准國家及WHO）的多少排列，筆者整理了以下表格。其中，通過了聯合國WHO認證的用黑體表示（共有5個）。此外，還有多款疫苗正在競賽等待審批。

（作者製表）

從上表可見，美國有三種：輝瑞（Pfizer，和德國BioNtech聯合開發）和莫德納（Moderna）都是RNA疫苗，嬌生（Johnson & Johnson， Janssen）是病毒載體疫苗。中國有六種：科興（CoronaVac）、國藥（分北京和武漢兩款）、Minghai都是滅活疫苗，康希諾（Convidecia）是病毒載體疫苗，智飛（ZF2001）是組分疫苗，Minghai。英國/瑞典的阿斯利康（AstraZeneca或牛津疫苗）是病毒載體疫苗。俄國有三種：Sputnik V是病毒載體疫苗，ConiVac是滅活疫苗，EpiVacCorona是組分疫苗。印度的Covaxin是滅活疫苗。根據批准使用國家計算，以阿斯利康為最（170），輝瑞次之（112），以下依次為Sputnik V（72）、國藥北京（72）、莫德納（59）、嬌生（56）、科興（30）等。其中，阿斯利康AZ、輝瑞+BNT、國藥北京、莫德納、嬌生已被聯合國批准加入COVAX採購計劃。。由此可見，中國開發的疫苗雖然種類繁多，但國際接受程度與美國（德）和英國疫苗有較大差距。

各種疫苗有什麼差別呢。保護率是首要指標。保護率或有效率（Efficacy）指注射疫苗後的人群中不被病毒傳染的比例。這些保護率通過第三期臨床實驗統計而得，有不少疫苗公佈自己的有效率很高，但一般要用「經過同行評議的論文方式」公佈才被公認作準。一般國家（包括聯合國）要求至少50%的保護率。

美國（德國）的mRNA疫苗的有效率獨占鰲頭，都到達95%左右。嬌生的有效率雖較低，但只需打一針，有效性也達70%左右，顯而易見只需打一針是極大的優點。能和美國疫苗媲美的只有俄羅斯的Sputnik V（92%）。英國阿斯利康則有80%。印度Covaxin的有效率是81%。中國科興的保護率是50.4%，就有點低。最近出爐的中國國藥北京的疫苗保護率達到72-78%，基本跟上了英印的水平。

注意的是，以上所説的保護率是完全保護率，即不感染病毒的比率。有的疫苗除了公佈這個完全保護率之外，還公佈輕症保護率和重症保護率等指標。這是說，這些疫苗注射後，保證被注射者不發展為輕症或重症的百分比。換言之，即便完全保護率不高，以致有人注射後照樣會感染病毒，但發展為輕症或重症的可能就比完全不注射要低很多。比如科興，其完全保護率不高，但輕症保護率為78%，重症保護率為100%。

因此，像這類完全保護率不高的疫苗，在避免重症甚至死亡方面，也是有效用的。當然，如果有選擇的話，各國都會選擇完全保護率高的疫苗。一般而言，完全保護率高的話，輕症和重症的保護率也更高。更重要的是，要達到群體免疫的目標，關鍵指標還是完全保護率。如果有人感染病毒但無症狀或者只有輕症，儘管對他本人傷害不大，但還是會傳給其他人，被傳染的人就有危險。有人計算過，即使100%人口都注射疫苗，保護率也至少要60%才能達到群體免疫的效用；如果較為現實，75%人口接受注射，那麽保護率須達到80%。

值得指出的是，即便保護率再高，也不可能百分百保證不感染（倒是基本保證不發展為重症，生命無憂）。近日，美國CDC公佈在打了兩針的人群中，有約1萬感染了病毒。這被中國某個無良媒體寫了一篇（美國）「大事不妙」的文章。這就十足沒有新聞節操，甚至可以説是「假新聞」。

美國注射了兩針疫苗的人有超過一億人，當中有1萬人會被感染的話，感染比例只有萬分之一。粗略估算，保護率是99.99%。當然，這要根據沒有打疫苗人群的感染率校正（因為沒有打疫苗的人也不一定會被感染）。根據筆者的粗略估算，校正之後的mRNA疫苗的保護率是95%，正好和預期相同。順便說一句，美國CDC放出的這種調查可以算作第四期測試，即在注射後調研疫苗的保護率是否與第三期臨床試驗的結果吻合。從這個數據看，這基本上和第三期報告的結果一致。

當然，這種扭曲宣傳美國或英國「疫苗不行」的言論，早就在中國媒體和自媒體中大量流傳，不過由國家級媒體發出來，「吃相太難看」。

疫苗優劣的另一個指標是能否應付變種病毒。可以肯定，由於開發疫苗時沒有針對變種病毒，沒有一種疫苗能預期對付所有可能的變種。各公司必須不斷更新疫苗才能保證最大保護率。

目前看來，美國的三種疫苗和英國的阿斯利康都可以應付幾個變種，尤其是打第二針對抵抗變種病毒相當重要。合理的預期是，與「原裝病毒」相比，對變種病毒的保護率沒有那麽高，卻依然是有用的，特別在保護你不發展為重症方面。總而言之，應付變種的問題可謂長期比拼，不能定論。

有關疫苗變異問題，有一種意見認為，如果疫苗保護率低的話，等於「養蠱」，幫助病毒在「進化」出抗疫苗的能力，即催化產生變種病毒；所以，保護率低的疫苗，不打比打好。

這種意見不能說沒有道理。然而，病毒變異中有兩個互為相反的因素。第一，疫苗的「選擇效應」，如果疫苗保護率低，不能讓免疫系統殺死病毒，那麽病毒就會朝抵抗這種疫苗的機制演化。這就是所謂的「養蠱」。然而，另一個相反因素是總感染數字，顯然，被感染的人群數字越大，就越多「蠱」被養著，也就越可能演化催生變異。一種疫苗，如果能抑制病毒感染，即便保護率不這麽高，也就能大大減少被感染的總人群數量，這對病毒變異是不利的。

容易想像，如果保護率到某種程度，「選擇效應」給病毒變異帶來的效益剛好等於感染人群數量減少給病毒變異帶來的抑制，這就達到臨界點。保護率高於這個臨界點，就應該打這個疫苗，保護率低於這個臨界點，就應該不打這個疫苗。現在科學評估的結果，就現在被批准使用的疫苗的保護率（大於50%）而言，還是利（遠遠）大于弊。這是因為疫苗對病毒的「選擇效益」目前還是理論上的，沒有實際數字去支持是否真的有，或者有多大。而且，現在多個變種出現都和疫苗沒有關係（出現在大規模注射疫苗之前）。因此，過分擔心「選擇效應」的「養蠱」並不必要。

此外，也要指出，由於各種疫苗誘發的免疫反應是不一樣的，即便病毒演化出對一種疫苗的抗性，還可以用「勾針」（混合打疫苗）的方法，讓病毒被第二種疫苗抑制。

比較疫苗優劣的第三個指標是注射疫苗的風險。阿斯利康曾因過敏反應引起爭議，阿斯利康和嬌生都曾傳出疑似引發血栓病例。4月13日，美國CDC因發現六例血栓事件而暫停注射嬌生，但當時嬌生總共注射670萬例，即便能證實六例事件都是其副作用，那麽只佔百萬分之一。美國CDC反應有點過分謹慎，最後在4月23日解禁。阿斯利康注射500萬針出現41個過敏個案，不到十萬分之一；阿斯利康的引發血栓和血小板減少的副作用已被EMA確認，但兩者同時發生的幾率只有萬分之一。這比嬌生高些，但也在可接受範圍內。中國疫苗也發生過「異常事件」。如在香港使用的科興就有多宗懷疑有關的死亡個案。但同理，要證實因果關係也相當困難。而在香港施用的輝瑞（BioNTch/復星）疫苗，也有數目差不多的懷疑有關的死亡個案。

注射疫苗風險難免，因果關係極難確證。目前看來，科學界大都認為，所有經過三期臨床試驗的疫苗風險都在可接受的範圍內。當然，既然風險總是存在，反疫苗人士也不是完全無理。然而，在考察打還是不打的問題上，要看風險與效益的比較。這既有個人層面的選擇：如果疫情很輕，當然更多人選擇不打。但疫情一嚴重，很多人就會去打疫苗保命。正如台灣前一陣人們打疫苗意願低，但疫情一嚴重，大家又都抱怨疫苗不夠。中國的廣州最近也是這種情況。但效益更大的可能還是社會層面。正如一開始討論的，這次肺炎擴散面積這麽大，對生活和經濟影響這麽大，嚴防死守或許能守住一陣，但歸根到底只有打疫苗形成群體免疫，才可「回到正常」。因此，即便存在風險，正如歐洲醫藥處（EMA）所言，其效益遠超風險。疫苗還是應該打。

第四個指標可能是屬於生產和後勤一類的。從生產能力看，mRNA疫苗的製造成本最低。美國採購的輝瑞疫苗，可以低到10美元一劑左右，其他疫苗很難低到這種水平。但同時，mRNA疫苗儲存成本較高。比如輝瑞疫苗要負80度的極低溫冰櫃（這個條件最苛刻），莫德納也需要負20度的冰櫃，而其他傳統疫苗只要4度的冰箱即可，這主要是因為mRNA比較容易分解之故。mRNA疫苗的儲存條件影響了在貧困國家的應用。

對發達國家而言，這不是無法解決的問題。而且，以上說的溫度都是「長期保存」的溫度，如果配送後勤做得好，施打疫苗的處所不需要長期保存疫苗，實際也不需要在處所配備冰櫃。輝瑞疫苗在2-8度下就可保存5天。而且以上兩個公司還在改進中。其實，綜合生產和後勤條件，目前正在開發的質粒DNA疫苗，成本可能是最低的，因為DNA比RNA較不容易分解，只需室溫即可（當然以上只是推理，以實際產品為准）。此外，打疫苗的次數和間隔也是考慮因素。目前除了嬌生打一針之外，其他都打兩針，這是嬌生的核心競爭力。打兩針的疫苗中，間隔當然越短越好。有的疫苗間隔21天，有的間隔28天不等。

台灣政府強調疫苗國產化，因為事關「疫苗安全」。這對台灣這樣特殊的地方而言，或許是必要的。（高端疫苗實驗室圖片取自總統府）

對台灣人民來説，由於實際情況，可供選項大概只有阿斯利康、莫德納和輝瑞三種。其中，輝瑞疫苗的情況比較複雜。這裡專門說一下。

美國一般說的輝瑞疫苗，其核心技術是德國公司BioNTech的mRNA疫苗技術，它已經研究了十年左右。但BioNTech本身沒有能力進行臨床實驗和大規模生產（其中臨床試驗是最花錢的地方，必須有大資金加入才搞得成），必須找合作夥伴。在去年疫情緊張時，川普曾喊聲BioNTech轉到美國，這當然被歐洲大肆抨擊。

中國復星公司在疫情之初就投資了BioNTech（當時只有中國有大規模流行），獲得一定股份，負責在中國進行臨床實驗，取得中國的代理權，以及在中國的生產權。此後，美國的輝瑞才投資BioBTech，負責其他地方的臨床試驗和生產。這造成了在不同市場中，它的名字會不一樣。它的正式商品名是「Comirnaty」，其生產代號是「BNT162B2」。在美國一般叫輝瑞疫苗（Pfizer vaccine），在歐洲似乎都叫Pfizer-BioNTech Vaccine。在中國則叫做「福必泰」。其實，都是同一產品。

有的傳言說，在中國產的是另外一個代號「BNT162B1」。這是網絡假新聞。在疫苗開發期間，會同時篩選幾種疫苗進行試驗，「BNT162B1」是其中的一種，但沒有進行下去，「福必泰」和其他地方用的輝瑞疫苗是一樣的，都是「BNT162B2」。

根據復星的説法，自己拿了整個大中華的代理權，目前只有香港和澳門在用。中國自己有多種疫苗，因此對批准輝瑞疫苗非常不積極。加上中國自己的mRNA疫苗也將進行第三期測試，輝瑞疫苗在中國何時能批准還是未知之數。直到今年三月份，復星和BioNTch才在商量在中國建厰生產，但實際上何時能進行也同樣未知之數。所以，所有「福必泰」都不是在中國生產的。在香港和澳門使用的「福必泰」就是從德國直接進口（雖然是復星代理）。

台灣直接聯繫BioNTech，繞過了代理，這在商業規則中説不過去。復星畢竟是真金白銀很早就投錢的，如果開發不成功就虧大本，應有合理回報。或者，BioNTech如果早了解中台之間的複雜關係，當初應另外處理。但既然簽訂了合同，BioNTech不可能抛開自己的股東、合作夥伴和代理人。其實復星給BioNTech投了這麽多錢，但因市場太小之故，現在回報不理想（當然它還有從BioNTch的股權收益），自己也想開脫銷路，所以對復星而言，疫苗賣往台灣，對自己也很有利。可以想像，如果台灣買到「福必泰」，也可以用「香港模式」從德國直接空運到台。這樣從醫療角度而言是最理想的。

台灣政府強調疫苗國產化，因為事關「疫苗安全」。這對台灣這樣特殊的地方而言，或許是必要的。但大部分其他國家不會這麽做。開發疫苗對大部分國家而言在經濟上是不合算的。因為開發疫苗有技術積累，還要有大規模投入，才能儘早成功，搶佔市場。比如莫德納開發多年，這次才拿出第一個商業產品。這對大部分國家而言都不現實。即便如韓國日本等強國，不是不會開發疫苗的技術，而是從成本考慮不積極投入。其實，對很多國家而言，要在國際疫苗產業中實現「疫苗安全」，更理想的做法還是成為疫苗生產商，通過授權獲得生產權。比如這次美韓峰會，韓國就獲得莫德納的授權，在本土生產疫苗。這就不會怕其他國家「卡脖子」。

※作者為旅美學者