興大洪慧芝破解癌症抑制蛋白p53被「關機」祕密

記者蕭宇廷／臺中報導

國立中興大學生命科學系教授洪慧芝研究團隊、於國際頂尖期刊《美國國家科學院院刊》(PNAS) 發表最新研究成果，揭開腫瘤抑制蛋白p53被特定酵素「關機」的分子機制。研究證實，PAD4 (peptidylarginine deiminase 4) 酵素會對p53進行瓜胺酸化 (citrullination) 修飾，使其喪失抑癌功能，是癌細胞逃脫基因監控的重要關鍵。該研究為全球首度揭示PAD4直接修飾、並抑制p53功能的分子機制，為癌症治療提供全新的藥物靶點。

興大今（21）日表示，p53被譽為「基因守護者」，是細胞防止癌變的最後防線，負責監控DNA損傷、啟動修復或誘導細胞凋亡；然而，許多癌症患者即使p53基因本身沒有突變，仍會出現其功能失常的現象。為何這位守護者會「被靜音」？洪慧芝團隊找到了答案。

洪慧芝指出，團隊發現，「PAD4酵素會在特定條件下對p53進行化學修飾、等於是把它的抑癌開關關掉。」這個過程稱為「瓜胺酸化」，過去主要被認為與自體免疫疾病相關，但這項研究首次證明它也能直接使p53喪失抑癌能力。

研究團隊運用蛋白質質譜分析、突變體設計、細胞功能實驗與報導基因分析，發現PAD4會在p53的多個關鍵胺基酸 (R158、R282、R283等) 上進行瓜胺酸化修飾，使p53結構改變、無法形成穩定四聚體，也喪失與DNA結合的能力。

結果導致p53無法正常啟動細胞週期抑制基因 (如p21) 、或誘導凋亡基因 (如BAX)。此外，PAD4的作用也會破壞p53與其降解調控酵素MDM2的結合，使p53難以被正常分解、導致功能失常的p53在細胞中異常累積。

洪慧芝形容，「PAD4就像按下p53的靜音鍵，讓它雖然在、卻發不出聲。」更重要的是，團隊發現使用PAD4抑制劑、能有效阻止這一過程，並部分恢復p53的功能，顯示PAD4為潛力極高的新型抗癌靶點。

該研究首次揭示「瓜胺酸化」在癌症調控中的核心角色，建立了PAD4與p53之間的負向調控機制，說明癌細胞如何在無突變情況下仍能「關閉」p53。未來若能結合PAD4抑制劑或標靶治療策略，將有機會重新啟動p53的抗癌功能，對治療難治型或化療抗性的腫瘤具有重大應用潛力。

洪慧芝表示，「p53一直被視為細胞防線的核心，這次我們看到它也可能被酵素『調降音量』；只要能控制PAD4，我們就有機會讓p53重新開機。」

而該研究由楊宜鈁博士擔任第一作者、洪慧芝為通訊作者，並與德國慕尼黑工業大學（Technical University of Munich）合作完成。該研究也獲國科會專題研究計畫、以及教育部高教深耕特色中心計畫支持。

研究成果已刊登於PNAS（https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2423526122），為全球首度揭示PAD4直接修飾、並抑制p53功能的分子機制。