【徐景宏專欄】剖析新藥開發流程 精準掌握專利20年

全球傳染性流行疾病的盛行，提高了大家對新藥研發與疫苗開發產業動態的關注。在新藥研發的過程，需要有專業領域知識的人共同加入。以下與大家分享，新藥研發過程中的一些小眉角與國際趨勢。

什麼是新藥、學名藥？ 新藥為什麼令人趨之若鶩？

談到新藥，有些名詞要先搞懂。什麼是新藥？什麼是學名藥？首次有專利的藥，叫做新藥(也就是原廠藥、專利藥、Brand Name Drug)，新藥專利過期後，各大藥廠不需再向原廠請求授權，所做出來主要成分相同的藥稱為學名藥(Generic Drug)。

國際藥品市場之所以令各國趨之若鶩，就是「一顆藥的製造成本僅佔售價的百分之幾甚至千分之幾」，然而從頭到尾耗費10~15年不等研發期間的經費動輒10幾億美元(最新資料一個新藥平均花費27億美元)，再加上成功率低於千分之一，一個新藥即使進入了一期臨床，上市成功率也只有12%，都讓新藥研發的市場既迷人又嚇人。

新藥研發流程　專利很重要

新藥研發從項目發現；臨床前的藥效實驗(通常用細胞，然後老鼠，有時也用猴子)；臨床前毒理實驗(也稱為安全性實驗)，主要是用老鼠、狗、猴子、有的時候也會用迷你豬等等；人體臨床試驗，分第一期、第二期、第三期等階段，每個步驟都有相對應該注意的細節。

此外，在新藥申請註冊上，由於每個藥物產品線都有後續發展的許多可能，也因此大家都會在發現階段就申請專利，然而這也代表著專利到期的沙漏倒數計時開始，研發團隊正式與時間開始賽跑。

新藥研發之所以困難，在於從新領域發現可以做的題目就少，機率自然就低；以美國為例，根據數過去20年的資料總結，人體第一期臨床做完且能順利進入第二期臨床的機率不到3分之2，而第二期臨床做完且能順利進入第三期臨床的機率不到5分之1，就是因為這樣層層篩選之下，不僅最後需要醫藥法規單位的同意，也要有足夠的經費與研究量能可以撐到最後。也因此，全世界一年之中，不分適應症的第一期臨床超過10萬個，第二期臨床有上萬餘個，第三期臨床只剩幾千個，做到最後能夠順利完成第三期臨床的產品並有好結果的新藥約莫百個，但最終每年通過審核的新藥只有幾十個。

加速研發時程才有利頭　商業模式是關鍵戰場之一

通常新藥開發，需要做兩個第三期人體試驗，而第三期試驗費用巨大，因此，以亞洲的生技公司來說，接力賽的概念相當重要，有許多公司都希望能夠做到二期臨床，然後找大藥廠當合作夥伴接著做，後續的市場布局、切入、銷售也會有更好的發展。藥品成本、市場規模、商業模式、市場價格都是新藥研發產業的關鍵。

由於專利申請一般只有20年的效期，為了保護自己的專利與發明，大家都會在一開始研究與發現階段就申請專利，然而，很可能發現期完成就花費了5年的時間、動物藥效和毒理實驗1年多、臨床試驗5年，這樣就花了10年左右，也使得上市後只剩下不到10年的專利銷售期。這也就是為什麼大家都在跟時間賽跑，加速前期開發進度的主要原因。

目前台灣的生技公司，像這樣研發從頭走到尾能夠在美國這樣的先進國家取得藥證上市的新藥只有一家，在藥品的使用上，也分成一線用藥，二線用藥，三線用藥，一般新藥的價格區間從新台幣幾十元~上萬元不等。

新藥一二三期的受試者人數　健康程度、意涵都不同

新藥臨床，第一期的受試者主要是健康人(癌症臨床試驗除外)，臨床第二期，可分為2a與2b，新藥臨床試驗也可能會做好幾個2b，受試患者人數大約100到幾百人不等。但其實除了足夠的受試者人數，更重要的是藥物的治療效果與安全性，都要能夠得到如美國FDA等藥品監理主管機關認可；而第三期(Pivotal Trial)的受試者人數就更多了，可能需要高達千名或更多的病患來使用這樣的新藥進行測試。

在第二期臨床結束後的會議上(End of phase 2 meeting)，主管機關也會決定，是否允許廠商進入第三期臨床試驗。以目前的經驗，雖然大中華地區新藥開發已經有超過20年的歷史，但是僅有寥寥可數幾家生技新藥公司(不包括老藥新用改變劑型的，因為這一類的改良型藥物沒有化合物專利，一般而言在市場上不能和新藥相提並論)，能夠符合美國FDA等主管機關的要求，挺進到第三期試驗。

與醫療產業類似，「Me too」或「Me better」其實也不能稱之為優良的題目，因為臨床開發流程都也還是要重新走過一次，而且有時候，me too的藥，可能在動物試驗效果好2倍，但在人體試驗效果跟過去其他類似藥物並沒有顯著差別。

藥品市場頭部效益：第一顆賣得最好

新藥市場的商業判斷，對於企業的營運至關重要，除了與時間賽跑以外，也與同業賽跑。先推出的人，可以搶得最多的市佔，後來者說是「只能喝湯」也不為過。

舉例來說，類似藥效的藥品中，第一家藥廠推出的藥可能可以獲取50%以上的市佔，一顆可以賣100元；時間上第二家推出的藥，大約僅能得到20%的市佔，藥價就只能打個7折；而第三家的藥價格可能再打7折，但是市佔就更低了。所以，絕大多數的Me too和Me better「往往是連湯都喝不到」的，除非比起走在前面的一兩個藥有很大的優勢，如果僅是藥效好一點，根本沒有市場；即使是辛苦地取得藥證，也賣不了多少。有些新藥，雖然可以進入到臨床2b，甚至3期，卻沒有推進，其實就是因為那些藥，在一開始的時候，生技公司就沒有考慮好市場競爭的問題，後來發現自己開發的藥，其實根本沒有市場，沒有國際大藥廠有興趣共同開發，只好停止開發。

為什麼臨床試驗都要那麼久？

雖然有前例與類似案例可依循，但每次的試驗目的與效果的假定，其實都不一樣。也因為這樣，在動物實驗中所使用的藥物劑量，可能要先減到1/10，在人體才能使用。而在人體使用的劑量也需要逐步往上爬升，也因為每個步驟都具有風險，所以才那麼耗時。

新藥研發的過程當中還有505(b)(1)與505(b)(2)。505(b)(2)指的是，當新藥專利過期後，許多廠商可以改變給藥的方式，如噴劑改口服，或口服改注射等等；505(b)(1)則是從頭走試驗流程，但因為FDA給予特別規範，審查速度可以比較快。

Off-label 是什麼？擴大適應症的同時也要留心副作用

「藥品仿單標示外適應症使用」又稱為「off-label」，就好比起初威而鋼(西地那非；Viagra；Sildenafil)原本是希望用來降血壓的，卻變成提振雄風；也有很多治療疼痛的藥，原本是用於治療憂鬱症的。

醫師在使用藥物Off-Label時，必須十分留意副作用，否則很有可能讓病人承受不必要的風險，醫師也會承擔很大的執業風險。利用這樣擴大適應症的做法，有時主管機關可以同意讓生技公司做比較少的臨床試驗，即可取得藥證。

(本專欄內容由現為昌郁生物技術公司的董事長兼首席執行長徐景宏口述，記者蔡騰輝整理)