失眠世代（三）：理解失眠的藥物治療與風險
早在西元前 1500 年，希伯來時代就知道酒精可以助眠；到了古羅馬時代就曾使用罌粟花助眠；在 200 年前人們開始會使用鴉片來協助入眠。由此可見，在西方的醫藥發展中，過去曾經拿來用作鎮靜安眠的藥物，多少都有成癮跟濫用的可能性，因此一般人對安眠藥的風險深植於心。
國家衛生研究院專家團隊研議委員、台大醫院睡眠中心主治醫師陳錫中說明，在鎮靜安眠藥物的發展歷史方面，近代醫學最早使用的是在 1864 年發明的巴比妥鹽（Barbiturate）。早年在台灣為人們熟知的容易成癮、濫用、致死性高的紅中（Secobarbital）、青發（Amobarbital），即為此類藥物。
到了 1956 年之後，發展出安全性較高的「苯二氮平類」藥物（BZDs）； 1980 年代， 再進一步研發出作用在睡眠單一面向的「非苯二氮平類」藥物（non-BZD），由於此類藥物學名多為 Z 開頭，因此又被稱為 Z-drugs 。根據藥物的藥理作用，這兩類藥物都是作用在苯二氮平接受器上，因此被合稱為「苯二氮平受器促動劑」（BzRAs）。
除了苯二氮平受器促動劑之外，尚有諸多影響不同生理機制的藥物都會影響睡眠，例如鎮定型的抗憂鬱藥物與抗精神病藥物、抗組織胺、褪黑激素與其接受器之促動劑跟食慾素接受器拮抗劑。
現有各種藥物的助眠作用，其牽涉的大腦功能，大致可分為認知情緒系統、睡醒切換系統、腦幹下視丘清醒系統、睡眠調節系統以及丘腦。以作用牽涉的機轉來看，整體而言，傳統的苯二氮平受器促動劑，所影響的睡醒機制最為廣泛。
此外，以年代來看，越近期的藥物傾向設計成較短的「半衰期」。半衰期指的是在吸收藥物，達到血液最高濃度，並經代謝排除之後，血液中藥物濃度下降到原本一半所需的時間。研究發現，當藥物的半衰期大於 6 小時以上時，白天因藥物殘存作用而發生意外的風險就大幅增加。但這個趨勢也造成臨床藥物處方的兩難，由於失眠不只有入睡困難的問題，還包含睡眠中斷跟早醒的情況，因此當安眠藥半衰期較短時，患者睡眠中斷與早醒的問題，就比較難解決。
陳錫中醫師指出，在這種情況下，往往無法單用短效藥物治療，必須搭配其他方式處理，例如輔以其他長效的苯二氮平受器促動劑、增加原本藥物的劑量，或是半夜醒來時給予必要時的額外劑量。然而不管是哪一種作法，都會增加日間嗜睡或意外的風險，很難兩全其美。
常用的失眠治療藥物
國衛院《臺灣鎮靜安眠藥不當使用之防治策略》報告書中提到，苯二氮平受器促動劑（BzRAs）是最常用於失眠治療的藥物，而其中無論是苯二氮平類藥物（BZDs）與非苯二氮平類藥物（non-BZDs, Z-drugs），都是作用在大腦 GABA 接受器的物質，產生中樞神經抑制的作用。
GABA 接受器的結構組成多樣，當組合不同，其作用的神經功能的功能就不相同，與鎮靜、成癮、前行性失憶、抗癲癇、肌肉鬆弛、認知功能作用相關， BZD 類藥物都有上述所有的功能，只是或多或少而已。
至於非苯二氮平類藥物的 Z-drugs ，對於 GABA 特定接受器有較高的專一性，主要以安眠鎮靜作用為主；與傳統 BZD 相比，其他面向的作用就較少，就鎮靜安眠藥的主要作用而言，是一種優勢。然而，Z-drugs 與失憶、成癮風險和複雜睡眠行為（complex sleep- related behavior, CSB）有關。
陳錫中醫師表示，不管何種 BZD 藥物或是 Z-drug ，只要服用的劑量很高時，其專一性就下降，因此處方這些藥物時，需要考量劑量對於專一性的影響。此外，即便是 Z-drug 中，也有不同的差異，影響其不良副作用的種類。若了解這些特性，有助於在共病失眠症時，根據共病的特性，選擇副作用較低的藥物種類。
鎮靜安眠藥的副作用與處置
「醫師知道我服用柔拍（Z-drug，使蒂諾斯學名藥）會夢遊之後，再也不開柔拍給我，而且我對 BZD 相關藥物會有早起不適的症狀，也常常會忘記生活的一些事物，所以醫師開了一個比較冷門的藥給我，叫做舒得夢，成分也是 Z 開頭。」今年 31 歲的 Joel 娓娓道來自己長期受到鎮靜安眠藥副作用困擾的故事。
「舒得夢跟柔拍有點像，吃了一樣會失去意識，但藥性沒有柔拍強，所以不會踏出家門有夢遊行為，對我來說有點算是娛樂用途，或者說是一種對現實生活的逃避，因為接下來的記憶會徹底斷片。」
「我都不知道為什麼還能活著到現在。」Joel 提到，因為自己對藥物的敏感度極高，服藥後斷片是必然的結果，而且斷片來得極快，甚至會夢遊。夢遊行為在很多地方都發生過，家門口、學校、頂樓等等，讓他困擾不已。
像 Joel 這樣服用鎮靜安眠藥後造成失常行為的案例並不少見，在註冊會員多達 3.6 萬人、亞洲最大規模的藥物使用討論版 AsiaTripper 上一篇名為〈使蒂諾斯真的不要碰〉的文章中，引起眾多網友分享相關經歷。
網友 sevenstarstrip 表示，自己曾在服藥後沒意識的狀況在交友軟體上約了個男生，騎車去他的宿舍找他，隔天才對發生的事有頭緒。曾服藥後打電話哭訴父母沒有愛、打電話給喜歡的人表達好感、說出真心話等等，也常發出一堆毫無頭緒的文字，或是醒來後才發現自己又跑去哪購物，全都是在毫無意識下產生的行為。
網友 hyptripper 則說，這藥一開始半顆半顆吃還有效治失眠，到後來一顆睡不著再半顆、再一顆好了，後來自己一次吃了 8 顆才驚覺不能再這樣下去。他也曾經出門騎車買御飯糰，雖然平安無事，但竟然是起床後在口袋找到發票才突然想起一切。
網友 reddit_admin01 提到，自己吞幾顆藥之後再喝一點酒就會有飄飄然的感覺，閉上眼睡了會靈魂出竅，飄到天花板看著自己。他表示，藥吃多了記憶力明顯變差，邏輯思考速度好像也比從前慢，注意力集中感覺也變了。後來更是每況愈下，劑量加大搞出一堆事，像是開車甩尾打滑嚇掉半條命，或遇到夢遊副作用，騎車出去撞電線桿差點撞死自己。
陳錫中醫師說明，此類藥物的副作用種類相當多，起因於其主要的接受器分佈廣泛，存在於邊緣系統、下視丘小腦、脊髓等中樞神經部位。常見的副作用有：反彈性失眠、藥效的日間殘存作用、心理運動遲滯、認知功能下降、前行性失憶以及複雜睡眠行為（CSB）等，特定族群還可能有呼吸抑制的問題。
在相關性研究中，使用安眠藥與許多不良事件相關。2017 年一篇刊登在《藥物研發》期刊（Drugs in R&D）上的文獻回顧，透過 8 個面向來檢視使用鎮靜安眠藥與不良副作用的關係，包含車禍意外、跌倒導致骨折、失智、感染、胰臟炎、呼吸抑制與癌症等。
研究結果發現，除了車禍與跌倒在既有證據上最符合用藥與不良事件的因果關係外，使用安眠藥物與其餘不良事件的因果關係，並未充分滿足因果關係的推論要求。陳錫中醫師強調，雖然我們仍須謹慎使用鎮靜安眠藥，但對於鎮靜安眠藥和某些特殊不良事件之間的關係，應持謹慎解釋的態度。
吃安眠藥會依賴、成癮嗎？
陳錫中醫師表示，使用此類鎮靜安眠藥，臨床上患者經常提到幾個混淆不清的名詞，包含濫用、成癮、依賴與誤用。他解釋，濫用（abuse）指的是刻意使用藥物達中毒狀態以獲取快感；成癮（addiction）是強迫性要去找藥的行為問題，會出現失控、渴求使用這個藥物，並會造成心理社會功能的影響；生理依賴（physical dependence）指的是耐受與戒斷。誤用（misuse）則是為了醫療目的不當使用安眠藥，像是為了改善睡眠或焦慮，而自行服藥或增加劑量。
陳錫中醫師表示，臨床上絕大多數的患者是「依賴」或「誤用」，而非「成癮」。「依賴」與「成癮」的相同之處在於，兩者都包含生理與心理的因素，都是在突然停藥之後出現可能是因為使用鎮靜安眠藥造成的症狀，且容易成癮的族群也常出現依賴，反之亦然。
但「依賴」與 「成癮」也有不同之處，陳錫中醫師強調，「依賴」是藥理學上的自然結果，不一定會出現心理上的渴求（craving），且不只精神科用藥，內科用藥同樣也會出現「依賴」的現象。相對而言，「成癮」意指非基於醫療目的，為了娛樂目的使用藥物，而且除鎮靜安眠藥外通常會合併使用多種其他物質。
這顯示出許多患者關心的問題是「依賴」，而並非「成癮」。陳錫中醫師彙整幾項常見關於「依賴」問題的 Q&A ，提供臨床醫師和患者進行藥物治療共享決策時的參考：
Q：是否每個人吃了此類安眠藥（BzRA）後都會造成依賴？
A：要看使用的劑量與時間。劑量高、使用時間較長就有很高的機會產生依賴。
Q：哪些人是對此類安眠藥（BzRA）依賴的高風險族群？
A：物質濫用者。
Q：此類安眠藥（BzRA）在治療劑量內是否會出現依賴？
A：會。
Q：此類安眠藥（BzRA）是否每種藥物的依賴風險不同？
A：半衰期短與作用快速的藥物較容易依賴。
陳錫中醫師也補充說明，醫師經常會遇到患者指名藥物或要求增加劑量，造成醫學倫理上的為難。因此，區分患者的行為屬於惡意的「索藥」行為（drug-seeking），或是屬於求助的「求醫」行為（medication-seeking），有臨床上的重要性，也有助於及早辨識濫用與成癮者。
非治療目的而不當使用的個案，通常會指定索取特定藥物；若是為了治療目的，通常能夠接受醫師提供的替代藥物。惡意索藥者，通常藥量會用過多，而且會在不當的情境下使用，例如白天使用、在夜店裡為了尋求快感而合併使用非法藥物。另外，若為惡意索藥者，藥量的增加往往不會有對應療效的增加，甚至會因為劑量增加而影響正常功能。
相對來說，求醫者經過了的合理處方後，往往會有相應的療效，並且在藥量增加後，會有相應的治療反應。求醫者使用藥物的時機會是正確的，使用藥量通常是在安全範圍內。最重要的是，求醫者正確使用足量藥物後，應該會有更好的生活品質並恢復其往常功能。
鎮靜安眠藥處方的臨床困境
「採用短效性藥物」、「使用最低有效劑量」、「給予間歇性的服藥方式 （每週 2 到 4 次）」、「限制療程的持續時間 （整體不多於 3 到 4 週）」及「在停藥時逐步降低劑量」是使用安眠藥的 5 個基本原則。陳錫中醫師指出，為了確保用藥安全，這些基本策略仍被強調，但由於失眠問題的複雜性，部分原則往往有實踐上的難度。
採用短效性藥物
陳錫中醫師解釋，使用短效性藥物的本意原在避免中、長效安眠藥的不良副作用，例如運動協調性不佳、日間嗜睡、中毒等。中效藥物容易出現日間藥效殘存的現象，而長效藥物則還容易出現藥量囤積的中毒現象。
採用短效藥物固然是最正確的作法，然而臨床上卻有許多操作的困難。例如年齡對於睡眠的影響，高齡長者往往在服用短效藥物之後仍舊有淺眠、夜眠中斷與早醒的困擾。夜間睡眠中斷，尤其是醒來超過 30 分鐘無法再入睡，對於日間舒適感的影響並不亞於入睡困難。
陳錫中醫師坦言，在安眠藥研發史上，完美的助眠藥物仍舊只是個理想。治療效果能貫穿整夜卻又完全不會造成日間殘餘藥效的藥物幾乎不存在。因此在直覺性地提升劑量或是替換中長效安眠藥之前，仍須在療效與安全性間取得平衡。
使用最低有效劑量
鎮靜安眠藥是精神作用藥物中特別仰賴血中濃度與藥物動力學的藥物種類，陳錫中醫師說明，由於大腦清醒機制與睡眠機制間的平衡是一種類似電燈開關的切換系統，因此「需要」也「只要」達到相當的藥物濃度就可以啟動睡眠。避免採用高劑量安眠藥，除了消除高劑量的不良副作用之外， 也可降低減藥或是停藥時，出現嚴重反彈性失眠的可能性。
此外，安眠藥物的療效往往與劑量相關，高劑量時的強效與速效也容易強化患者對於安眠藥物的心理依賴。陳錫中醫師提到，值得注意的的是，臨床上往往會出現有效劑量超過建議劑量的窘境。
基於較高劑量的安眠藥往往會有較顯著不良副作用的事實，當患者必須使用較高劑量或是超過建議劑量的安眠藥才能獲得療效，甚至仍舊效果不彰時，就必須考慮是否有被遺漏的共患疾病或是原發性睡眠疾患。
間歇性的服藥方式
過去認為間歇性的給藥方式，可以避免出現藥物耐受性或是停藥時的反彈性失眠。同時，間歇性給藥也可避免長效型安眠藥在連續使用數日之後出現囤積體內的中毒現象。自從反彈性失眠現象較少的 Z-drugs 問世之後，間歇性的服藥方式比過去主要使用 BZD 的年代，更為容易操作。
陳錫中醫師強調，進行「當用則用、能省就省」的用藥衛教，可以協助患者重拾對於睡眠的「掌控感」。然而需要注意的是，若沒有良好的非藥物治療方式（例如失眠的認知行為治療）為基礎，在沒有使用藥物的期間，患者還是會因為對於失眠症狀的預期性焦慮而造成失眠，或因為對於隔日白天不適的錯誤歸咎，而強化非靠藥物睡覺不可的挫折感。如此一來，反而成為「當用不用、能忍就忍」，進而造成心理依賴。
用藥療程不宜持續超過 3 至 4 周
傳統短期使用安眠藥物不宜超過 3 至 4 周的原則，起源於早年在長期使用 BZD 類藥物出現耐受性與成癮性的歷史經驗。理論上來說，若是大部分失眠只是其他潛在疾病的表面「症狀」，及時發現並充分治療主要的的疾病才是重點，自然沒有道理長期使用「症狀治療」的安眠藥。
然而，陳錫中醫師提到，近 30 年來失眠的臨床病程研究發現，失眠其實是一種「慢性病」，約有 85% 的失眠病程超過 1 年，將近 65% 的失眠超過 5 年。另外，往往所謂的「原發性」病因（例如憂鬱症）治療告一段落後，失眠症狀仍然持續存在，因此在 2000 年之後，睡眠醫學界逐漸開始提出短期治療無法克服失眠慢性化的觀點。
因此，隨後臨床上才開始著手進行為期較長的療效與安全性的藥物試驗。目前已有數種鎮靜安眠藥物，完成為期超過半年的療效與安全性研究，而臨床失眠治療指引也將失眠可能於治療主要疾病後仍然存在的觀念納入。
然而，基於用藥安全始終為首要考量的前提下，所有的安眠藥物使用指引，仍然建議應儘可能避免長期使用安眠藥物。陳錫中醫師指出，目前共識建議為：在積極處理可能造成失眠的原因之後，且已有充分的非藥物失眠治療的前提下，若患者為嚴重型失眠、復發型失眠或有其他慢性疾病的共病失眠患者，經評估其不使用安眠藥的「弊」遠大於「利」時，可以在規則的追蹤下，持續或間斷地較為長期使用安眠藥助眠。
減藥的時機、原則與方法
「我到後來劑量越吃越重，失眠焦慮也更嚴重，甚至出現憂鬱症狀況，記憶力認知功能都出了問題。」今年 36 歲的 Dimitri 因恐慌症及失眠問題，服用贊安諾（Xanax，為 BZD 類藥物）和使蒂諾斯（Stilnox，為 Z-drugs 類藥物 ）長達一年。
因為各種不適嚴重影響日常生活， Dimitri 上網查了很多資料才知道是安眠藥造成的。於是他狠下心來，花了 4 個多月 靠著國外的減藥說明，每天減量 0.5% 到 1% ，最後才成功擺脫藥物的束縛，如今已停藥半年了。不過他強調，停藥之後精神狀況還是很糟，且自己用藥經驗算豐富，但從來沒有一種藥物的戒斷症狀這麼長且痛苦。
陳錫中醫師強調，鎮靜安眠藥的減藥若以漸進式的方式進行相對容易成功，突然停藥則會導致反彈性失眠和戒斷症狀。目前對漸進式減藥的速率時程仍未有共識，但若給予患者衛教單教導、提醒其適合的減藥流程確實有幫助。
對於單獨使用 BZD 的患者，陳錫中醫師建議先換成 Z-Drug 再減藥比較容易成功，目前認為減 Z-Drug 的成功率相較 BZD 來的高，換藥過程可直接替換而非逐漸替換。
《加拿大家庭醫學會》（Canadian Family Physician）期刊於 2018 年曾提出減藥的臨床指引。該指引先定義「減藥」的意涵，有別於過去武斷地將減藥視為「停藥」，該指引中認為只要能「優化」現有藥物劑量與使用期間，都算是「減藥」的一種。
舉例來說，直接停藥、逐漸減藥至停藥，自然都是傳統觀念中的「減藥」。但若患者因為某些因素，不得不使用鎮靜安眠藥，只要能透過換藥而替代掉，搭配非藥物的方式降低藥量、減少使用頻率等，都算是成功地「優化」藥物處方。
在減藥的過程中，首先要先考量患者為什麼需要使用鎮靜安眠藥，例如有其他的睡眠疾病、憂鬱焦慮共病尚未得到妥善的處理， BZD 類藥物確實對治療患者的焦慮症狀有幫助，或是使用 BZD 治療酒精戒斷等，這些情況下還是可以使用藥物，暫時不需要減藥，但仍要秉持使用「最低有效劑量」的原則，降低藥物對日常生活的不良影響，並強化睡眠衛生，戒除影響睡眠品質的物質，持續處理共病。
若患者的共病已經獲得妥適的處理，就必須分齡考量減藥的時機。若是 65 歲以上長者，則建議不管服藥時間長短，應該儘快減藥。若是一般 18 到 64 歲的成人，也建議於使用藥物超過 1 個月後開始減藥。實際進行時，需先讓患者參與討論用藥的好處與壞處，包括停藥的過程、方式、策略、可能會出現的戒斷症狀以及整個過程需要的時間。
減藥的方式可以每兩周減少 25%，或是 12.5% 劑量的方式，逐步降低至最後以挑選固定時間不服藥的方式停藥。減藥的過程，若可取得非藥物治療方式，例如認知行為治療，可一併給予。減藥過程中， 建議每 1 到 2 週回診一次。
減藥後，預期患者在白天的警醒度會增加、認知跟白天嗜睡的情形會減少、跌倒風險會降低。但也可能會出現戒斷症狀，包括失眠、焦慮、易怒、盜汗、腸胃道的不適等等，不過這些症狀通常輕微、短暫（數天到數週）。
如果出現嚴重戒斷症狀，可搭配非藥物的方式緩解。如果減藥過程中失眠症狀復發，可以考慮維持當時藥物的量 1 到 2 週後，等症狀穩定，再繼續降低藥量，或者提供替代藥物協助緩解減量過程中的不適應。
陳錫中醫師提到，有鑑於台灣國情、醫療制度與加拿大不同，上述作法可能有實際操作上的困難。但根據臨床實務經驗，建議可在漸進式減藥的前提下，無論當前患者服用多少劑量與何種類別的鎮靜安眠藥，透過共享決策的過程，選擇出患者最想先減的藥物，以每 2 週為單位，每次減半顆藥。
患者可將剩下的半顆放在床頭邊，並配一杯水，假如已過半小時後仍無法入睡， 就不再等待睡意，直接補服剩下的半顆，未來 2 週內恢復減藥前的使用劑量， 2 週後再次嘗試減藥。若減藥成功，維持減半顆後劑量使用，待 2 週後再繼續減半顆。
陳錫中醫師建議，減藥時機最好選在隔天無重要事情，當晚能夠完全放鬆，就算整晚不睡也無妨的夜晚。過程中，若能有非藥物的心理治療輔助會更好。同時，若能縮短回診時間，增加回診次數，醫病之間可在減藥策略、實施步驟、減藥不適以及情緒支持等面向，取得更好的合作成果，有助於順利減藥。
※本文旨在提供醫療衛教知識，如有不適或疾病，應尋求專科醫師的診治，以免延誤病情，並獲得最佳的治療效果※
文／孫珞軒、圖／巫俊郡
失眠世代專題系列文章一覽：
失眠世代（一）：解析台灣安眠藥使用趨勢及問題
失眠世代（二）：失眠診斷評估與共病的複雜性
失眠世代（三）：理解失眠的藥物治療與風險
失眠世代（四）：探究睡眠的運作機制與健康影響
失眠世代（五）：當代科技文明造成的睡眠失調
失眠世代（六）：促進睡眠的健康習慣與方法
1.參考資料：Benzodiazepines and Z-Drugs: An Updated Review of Major Adverse Outcomes Reported on in Epidemiologic Research
2.參考資料：Deprescribing benzodiazepine receptor agonists
Evidence-based clinical practice guideline
3.參考資料：臺灣鎮靜安眠藥不當使用之防治策略