潮健康／林昱彣 外電編譯
癌症治療領域取得革命性進展！權威醫學期刊《Nature》於10月16日刊載一則文獻，揭示未來的癌症治療有望以「益生菌疫苗載體」的形式，啟動免疫系統並精準殺癌。文獻提到，研究團隊以Nissle 1917（EcN）菌株，作為載體將腫瘤新抗原遞送至腫瘤微環境，成功抑制小鼠體內的原發性及轉移性腫瘤。
癌症治療領域革命性進展！ 益生菌經改造竟有殺癌潛力
來自美國哥倫比亞大學的研究團隊指出，以目前現有的癌症疫苗來看，往往難以識別和靶向腫瘤特異性抗原，導致治療效果有限。「腫瘤新抗原」是腫瘤細胞特有突變所產生的抗原，可以被免疫系統識別並引發免疫反應。因此，新抗原疫苗被認為具有治療癌症的巨大潛力。
為實踐有效的癌症疫苗接種，研究團隊特地挑選一種益生菌：「Nissle 1917（以下簡稱EcN）」菌株作為研究主軸，臨床證實具有一定程度的安全性。另外，該菌株具有天然的「腫瘤歸巢」特性，可以特異性地定植於腫瘤部位，且具有調節抗腫瘤免疫力的能力。
研究團隊透過以下措施改造EcN菌株：第一，「去除隱藏質粒」，EcN帶有隱藏質粒，可能會抑制轉化重組質粒的複製次數，去除後可以提高治療性質粒DNA的水平。第二，刪除EcN菌株中「Lon」和「OmpT」蛋白酶，2種蛋白酶會降解新抗原，刪除後可增加新抗原的積累，提高對吞噬作用和血液清除的敏感性，從而增加抗原遞送效率。
第三，引入李斯特菌溶血素O（以下稱LLO）。LLO可以使新抗原進入細胞質，以便通過MHC I 類分子呈遞給CD8+ T細胞，並增強IL-12的產生，促進TH1型免疫。需注意的是，經過基因改造後的工程菌株雖源自益生菌，但已不再具備典型益生菌的特性，不再對腸道健康有益，更像是經過精心設計的藥物遞送載體。
兼具安全性與癌症治療效力 益生菌疫苗載體擁「6大潛力」
EcN菌株經改造後，研究團隊進行一系列實驗評估其安全性和效力。首先，團隊發現新菌株比起原始菌株，更容易被人類血液和骨髓來源的巨噬細胞清除，在生物膜形成方面也顯著減弱。生物膜是細菌抵抗免疫系統和抗菌劑的主要機制，這些結果表明改造新菌株具有良好的安全性。
至於新菌株抗原的生產和遞送效率方面，在去除隱藏質粒、以及Lon和OmpT蛋白酶後，新菌株可以產生比原始菌株高80倍的新抗原，引入LLO也增強了新抗原的遞送效率。安全性與效力雙雙獲得證實，研究團隊隨即在患有結腸直腸癌與黑色素瘤的小鼠中展開試驗。試驗結果顯示，新菌株在癌症小鼠模型中展現出顯著的抗腫瘤作用：
1. 抑制腫瘤生長。與接受安慰劑治療、或未表達新抗原工程菌株治療的小鼠（以下簡稱對照組）相比，接受新菌株治療的小鼠，腫瘤生長速度明顯減慢，腫瘤體積也顯著縮小。
2.延長存活期限。與對照組相比，接受新菌株治療的小鼠，其生存期明顯延長，在移植45天後仍然存活；而對照組小鼠全部死亡。
3.啟動免疫反應。新菌株能有效活化「樹突細胞」，並連帶引起CD4+和CD8+ T細胞的增殖和活化，產生對腫瘤新抗原的特異性免疫反應。另外，接受新菌株治療小鼠體內的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），可識別並殺死表達新抗原的腫瘤細胞。
4.降低免疫抑制。新菌株被發現有助於降低腫瘤微環境的免疫抑制作用。另外，也發現接受新菌株治療小鼠體內的腫瘤中，免疫抑制性骨髓細胞和調節 T細胞的數量減少，而樹突細胞的數量增加。
5.抑制腫瘤轉移。研究團隊在患有轉移性腫瘤的小鼠模型中，觀察到新菌株可以有效抑制腫瘤轉移，延長小鼠生存期。
6.具一定安全性。改造後的EcN新菌株在小鼠體內沒有引起明顯的毒性和副作用，可能的原因是新菌株對血液清除的敏感性，比起原有的EcN菌株高 出1000倍，並且在生物膜形成方面顯著減弱，這有助於大幅提升小鼠用藥的安全性。
益生菌疫苗實現個人化治療？ 專家曝3突破：有望「對癌下藥」
研究主要作者Tal Danino博士表示，研究針對小鼠的結腸直腸癌與黑色素瘤，分別設計了19種與42種的新抗原益生菌疫苗，係由腫瘤的突變基因組訊息，以及利用生物資訊學工具預測所篩選。這意味著該治療有望針對個別的腫瘤特異性突變，設計出包含其腫瘤特異性新抗原的益生菌疫苗，實現個人化治療。
廣泛的腫瘤新抗原靶向能力，也讓新抗原益生菌疫苗擁有治療多種癌症的機會。Danino博士認為，益生菌可被設計成攜帶編碼多種腫瘤新抗原的基因片段，並被遞送至腫瘤微環境。理論上，只要能識別出不同癌症類型的新抗原，就可以設計相應的益生菌疫苗做治療。
除了有客製化治療的潛力，新抗原疫苗也有望與免疫檢查點抑制劑（如PD-L1抑制劑）聯合使用，改造後的益生菌疫苗能有效減少腫瘤微環境中免疫抑制細胞的數量，例如PD-L1+Ly6G+多形核細胞，以及和PD-L1+F4/80+巨噬細胞，這些免疫抑制細胞會抑制抗腫瘤免疫反應。
未獲人體試驗證實 益生菌疫苗療效仍有待驗證
Danino博士強調，目前該研究僅在結腸直腸癌和黑色素瘤小鼠模型中，驗證益生菌疫苗載體的療效和安全性，小鼠與人類的免疫系統和腫瘤微環境存在差異，因此未來有必要繼續進行臨床試驗，以驗證益生菌疫苗載體在人類癌症患者中的安全性和有效性。
以目前的技術而言，新抗原的篩選仍然依賴於生物資訊學分析，而現有的生物資訊學工具，並不能完全準確地預測新抗原的免疫原性。另外，益生菌在體內的定植和持久性需進一步研究，此次試驗並未針對益生菌疫苗載體的長期療效進行評估，對於長期使用的潛在風險尚不清楚。
總的而言，基於改造後益生菌的腫瘤新抗原疫苗載體，不失為一種具前景的癌症治療新策略，但是否能應用於人體、甚至在日後作為癌症的正規治療選擇，仍有科學家的進一步研究和驗證。
資料來源：Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy
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