轉移性大腸癌BRAF V600E突變 新選擇雙標靶治療！為什麼需用2種標靶藥？
編輯／KingNet國家網路醫藥 吳儀文 文章授權刊登／癌症希望基金會
大腸癌發生率在台灣十大癌症排名中位居第2位，不過隨著醫療進步，整體存活率已大幅提升，即使是晚期轉移性大腸直腸癌中治療較具挑戰性的「BRAF V600E基因突變」也有雙標靶治療可作為治療新武器，不過BRAF V600E突變意味著什麼？為什麼會需要用到兩種標靶藥物以雙標靶治療呢？高雄醫學大學附設中和紀念醫院院長王照元一一解答！
BRAF V600E基因突變大腸癌 在臨床上有哪些特徵？
在所有大腸直腸癌患者中，約8％帶有BRAF V600E基因突變，且女性病人比例較高。雖然其發生率低於常見的RAS突變，但這類型腫瘤通常預後較差、治療挑戰較高，因此臨床上需採取更精準且謹慎的治療策略。
高雄醫學大學附設中和紀念醫院院長王照元表示，在過去，這類病人一旦進入二線治療後，往往面臨較大的挑戰。具BRAF V600E基因突變的晚期大腸直腸癌，在臨床上常呈現以下特徵：
- 病程進展較快：相較於野生型（無突變）或其他基因突變型，整體預後通常較差，疾病發展速度也較快。
- 較易發生轉移：癌細胞常轉移至腹腔與腹膜。
- 治療反應受限：對傳統標準化療的反應有時較不理想，容易產生抗藥性，導致後續的治療選擇受限。
BRAF V600E大腸癌如何治療？ 什麼時候需雙標靶治療？
第一線治療：化療藥物搭配標靶
王照元院長說明，在確診初期，醫師多半會先使用高強度的化學治療搭配標靶藥物。這個階段的首要目標是盡快壓制腫瘤。然而，由於BRAF V600E的癌細胞生長較為迅速，這類病人在接受第一線治療時，常常會比較快出現疾病進展或產生抗藥性 。
第二線治療：雙標靶精準出擊，提升反應率與存活期
當第一線治療逐漸遇到瓶頸時，不必灰心，這正是「雙標靶治療」登場接力的最佳時機。全新的戰略是同時使用兩種標靶藥物（Encorafenib加上Cetuximab）進行上下游夾擊。王照元院長進一步指出，臨床數據顯示，這樣的精準打擊能大幅將治療反應率，並有效延長病友的存活期。
單一標靶藥物為何失效？ 為什麼需要雙標靶治療？
面對這項挑戰，科學家最初嘗試使用單一的BRAF抑制劑進行阻斷，結果卻出人意料地不理想。王照元院長解釋，這是因為人體癌細胞具備複雜的代償機制。當單獨使用BRAF抑制劑阻斷MAPK通路時，癌細胞會迅速啟動「備援系統」，透過上游的EGFR受體發出代償性訊號，繞過被阻斷的節點，繼續活化下游通路，導致治療失效。
這種複雜的「反饋活化機制」，使得BRAF V600E突變的大腸直腸癌治療一度陷入長期難關。要成功「關掉」癌細胞的生長開關，必須同時阻斷多個節點。基於上述機轉的認識，目前的標準治療策略已演進為「雙標靶療法」。
王照元院長說明，全新的治療策略是同時使用BRAF抑制劑與EGFR抑制劑（抗 EGFR 單株抗體）。BRAF抑制劑可直接阻斷BRAF V600E突變所驅動的MAPK訊號傳導。然而在大腸直腸癌中，單獨抑制BRAF往往會誘發EGFR feedback activation，使訊號通路重新被活化。因此合併EGFR抑制劑可阻斷此回饋活化機制，使MAPK pathway得到更完整的抑制。
此種雙標靶治療策略已在大型臨床試驗BEACON CRC study中證實，可提升腫瘤反應率，並延長無惡化存活期及整體存活期。目前，此治療策略已獲NCCN與ESMO guidelines推薦，成為BRAF V600E突變型轉移性大腸直腸癌的重要治療選擇。
雙標靶治療有哪些副作用？ 副作用會更嚴重嗎？
相較於傳統以化學治療為主的方案，雙標靶治療不需再合併細胞毒性化療，整體耐受性通常較佳。臨床常見副作用多為輕至中度，包括：
- 皮膚疹
- 腹瀉或腸胃道不適
- 疲倦與肝功能變化 王照元院長指出，這些常見副作用大部分都是可以透過藥物處理與控制的，極少出現像傳統化療那種嚴重的三級以上副作用（如白血球大幅下降、敗血症或心肌炎等）。整體照顧上相對簡單，能讓病友維持一定的生活品質。
建議轉移性大腸癌做2基因檢測 有助訂定精準治療策略
面對BRAF V600E突變，王照元院長強調，「提早知道突變的狀態」是掌握治療契機最關鍵的一步。
目前治療指引建議，所有轉移性大腸直腸癌病人在確診初期即應接受RAS與BRAF V600E基因檢測。透過基因檢測結果，醫師可及早制定精準治療策略，避免在傳統治療效果有限時才被動調整，為病人爭取更長的存活時間與更好的生活品質。
王照元院長鼓勵病友，精準醫療的時代已經到來，即使面對過去被視為治療難關的BRAF V600E突變，只要善用新一代的雙標靶武器，依然有機會迎來轉機，看見生命的曙光。