เซลล์จำแลงกาย กับหุบเขาแห่งโชคชะตา (2)

Biology Beyond Nature | ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร

เซลล์จำแลงกาย

กับหุบเขาแห่งโชคชะตา (2)

คําโบราณว่า “ความแน่นอนคือความไม่แน่นอน”

แต่ “ความไม่แน่นอน” นั้นอาจจะมีระดับของ “ความแน่นอน” ที่แตกต่างกันออกไป

ความแน่นอนของการถูกหวยอาจจะอยู่ที่หนึ่งในล้าน ความแน่นอนของแต้มลูกเต๋าคือหนึ่งในหก ส่วนความแน่นอนที่เหรียญจะออกหัวหรือก้อยคือ 50/50

แต่ถ้าเราล็อกหวยหรือถ่วงน้ำหนักลูกเต๋าและเหรียญความแน่นอนของบางผลลัพธ์ก็จะสูงขึ้นเป็นพิเศษ

นักคณิตศาสตร์เรียกปรากฏการณ์ที่มีผลลัพธ์ไม่แน่นอนว่า stochastic process และระดับความไม่แน่นอนสามารถถูกวัดออกมาเป็นตัวเลขได้เรียกว่า information entropy ยิ่งค่านี้สูงความแน่นอนก็ยิ่งต่ำ

แนวคิดนี้เอามาประยุกต์ใช้กับระบบอะไรก็ได้ ตราบใดที่เราสามารถประเมินระดับความน่าจะเป็นของผลลัพธ์แต่ละแบบ มันถูกเอามาใช้ประเมินความแม่นยำของระบบการสื่อสาร การบีบอัดข้อมูล การทำนายตลาดหุ้น ฯลฯ

หรือแม้แต่ไขปริศนาการเกิดมะเร็ง

ตอนที่แล้วเราบอกว่าเซลล์ประเภทหนึ่งกลายไปเป็นเซลล์อีกประเภทได้เพราะการแสดงออกของยีนที่เปลี่ยนไป

นักวิจัยอย่าง Waddington เปรียบเปรยว่าการเปลี่ยนสถานะของเซลล์เหมือนกับการไหลของลูกบอลบนภูมิทัศน์ (landscape) ที่มีภูเขาและหุบเหว

เปรียบได้ว่าเซลล์สามารถกลายสภาพจากเซลล์สถานะศักย์สูง (เช่น เซลล์ต้นกำเนิด) เปลี่ยนเป็นเซลล์สถานะศักย์ต่ำที่ทำหน้าที่เฉพาะเจาะจง (เช่น เซลล์หัวใจ เซลล์ผิวหนัง เซลล์สมอง ฯลฯ)

แต่ปัญหาของแนวคิดนี้คือเราไม่สามารถวัดภูมิทัศน์นี้ออกมาเป็นตัวเลขที่ใช้ประโยชน์ได้ แถมเซลล์ในชีวิตจริงก็อาจเปลี่ยนสถานะไปๆ มาๆ ไม่ได้เปลี่ยนแล้วเปลี่ยนลับไม่หวนกลับเหมือนการไหลของลูกบอลลงเนิน

สมัยก่อนเราศึกษาเซลล์ด้วยการเอาเนื้อเยื่อทั้งก้อนมาสกัดวิเคราะห์องค์ประกอบรวมต่างๆ ดังนั้น ข้อมูลที่ได้จึงเป็นเพียงค่าเฉลี่ยของเซลล์ทั้งหมดในนั้น

แต่ด้วยเทคโนโลยียุคปัจจุบันทำให้เราสามารถศึกษาเซลล์เดี่ยวๆ ได้ และเราก็พบว่าเซลล์ทั้งหลายมีความแตกต่างกัน แม้แต่เซลล์ที่เราเคยคิดว่าเป็นเซลล์แบบเดียวกัน ในเนื้อเยื่อเดียวกันจากคนคนเดียวกัน

ความต่างนี้มีตั้งแต่การกลายระดับพันธุกรรม (genetics) และการผันแปรของเครื่องหมายที่กำหนดการแสดงออกของพันธุกรรม (epigenetics) ไปจนถึงระดับการแสดงออกของยีน

ความต่างพวกนี้อาจจะยังไม่มากพอที่จะทำให้เซลล์ออกมามีหน้าตาและพฤติกรรมภายนอกต่างกันอย่างชัดเจนนัก

แต่ก็เป็นลางบอกเหตุว่าอาจกำลังมีการเปลี่ยนแปลงบางเกิดขึ้นในเซลล์

ความแตกต่างพวกนี้หลักๆ แล้วมาจากการที่ยีนแสดงออกในแต่ละเซลล์เป็นแบบ stochastic process ระดับการแสดงออกนั้นไม่แน่นอนนักและผันแปรไปตามช่วงเวลา

สิ่งนี้เองที่ทำให้การเปลี่ยนสถานะของเซลล์ไม่ได้ไปในทิศทางเดียวเหมือนกับลูกบอลที่กลิ้งลงเหว

อย่างที่ Waddington เคยจินตนาการไว้ทีแรก หากแต่เหมือนกับ “คนเมา” ที่เดินสะเปะสะปะไปมากลางภูมิทัศน์

คนเมาอาจจะเดินขึ้นเขาหรือลงเหวก็ได้ เพียงแต่ว่าความน่าจะเป็นที่จะตกลงสู่ก้นเหวดูมีโอกาสมากกว่าเพราะการมีอยู่ของแรงโน้มถ่วง

ถ้าเราศึกษาและติดตามระดับการแสดงออกของยีนหรือการเปลี่ยนแปลง epigenetics ในเซลล์เดี่ยวของเซลล์ในประชากรจำนวนมาก เราจะเริ่มเห็นเทรนด์ว่าภูมิทัศน์ของ Waddington หน้าตาเป็นอย่างไร

เปรียบเหมือนกับเราปล่อยฝูงคนเมาจำนวนมากให้เดินสะเปะสะปะในพื้นที่หนึ่งและคอยติดตามว่าคนเมาพวกนี้กระจายตัวไปตรงไหนบ้าง ตำแหน่งที่รวมๆ กันอยู่เยอะน่าจะเป็นหุบเหว ส่วนตำแหน่งที่อยู่กันน้อยก็คงจะเป็นที่สูง

ข้อมูลพวกนี้เมื่อเอาไปใช้ร่วมกับแบบจำลองที่แสดงกลไกของปฏิกิริยาเคมีในเซลล์ก็จะทำให้เราประเมินหน้าตาของภูมิทัศน์นี้ออกมาในเชิงปริมาณ และบอกได้ด้วยว่าในแต่ละช่วงเวลาภูมิทัศน์ตรงนี้มันเปลี่ยนไปอย่างไรบ้าง

ภูมิทัศน์ที่มีหุบเหวลึกแค่แห่งเดียวหรือไม่กี่แห่ง เราสามารถทำนายได้ง่ายว่าเซลล์หนึ่งๆ จะตกลงมาอยู่ในสภาวะแบบไหน

ดังนั้น ในสภาวะนี้ระบบมี information entropy ต่ำ และเซลล์ไม่ค่อยกลายสภาพไปจากสถานะสุดท้ายของมันเท่าไหร่ ในขณะที่ภูมิทัศน์ที่มีหุบเหวหลายๆ แห่ง หรือหุบเหวตื้นๆ สถานะของเซลล์ก็จะแตกต่างและกระจายตัวออกไป การทำนายจึงทำได้ยากกว่า

ระบบแบบนี้ถือว่ามี information entropy สูง เซลล์สามารถผันแปรจากสภาวะหนึ่งไปอีกสภาวะได้ง่าย

ดังนั้น information entropy ก็อาจจะเป็นตัวชี้วัดความสามารถในการกลายสภาพของเซลล์ซึ่งรวมไปถึงการเกิดเซลล์มะเร็ง และความเก่งกาจในการปรับตัวของมัน

เราสามารถวัดความเปลี่ยนแปลงระดับ epigenetics ของเซลล์ด้วยการวัดความเปลี่ยนแปลงของหมู่เคมีจำเพาะต่างๆ ที่ติดอยู่บนโมเลกุลของดีเอ็นเอ ยิ่งรูปแบบของหมู่เคมีนี้ผันแปรไปมากระหว่างเซลล์ในประชากรก็บ่งชี้ได้ว่า information entropy ของ epigenetics สูงขึ้นมาก

ในงานวิจัยที่ผ่านมาหลายๆ ชิ้นบ่งชี้ความสัมพันธ์ระหว่างค่านี้กับการเป็นมะเร็งและความดุร้ายของมะเร็งหลายชนิด

ดังนั้น การวัดระดับ information entropy ของ epigenetics อาจจะเป็นหนึ่งในเครื่องมือที่สามารถช่วยทำนายการเกิดมะเร็ง และการหยุดยั้งการเพิ่ม information entropy ของ epigenetics ก็อาจจะช่วยไม่ให้เซลล์มะเร็งกลายร่างจนดื้อด้านต่อการรักษา

ก่อนหน้านี้เราเคยเชื่อว่ามะเร็งเกิดจากการกลายพันธุ์ในระดับ genetic ของเซลล์ ทำให้เซลล์ก่อกบฏลุกลามเกินควบคุมไม่ได้

แนวคิดนี้เป็นจริงส่วนหนึ่ง แต่ที่สำคัญไม่ยิ่งหย่อนไปกว่ากันคือความเปลี่ยนแปลงของ epigenetic และระดับการแสดงออกของยีน ถ้าเรามองว่ามะเร็งคือเซลล์ที่กลไกมันพัง แล้วทำไมเซลล์ที่กลไกพังๆ มันถึงเก่งกาจได้ขนาดนี้ เก่งจนเอาชนะเซลล์ดีๆ ในร่างกายเราได้?

คำอธิบายหนึ่งก็คือการพังของกลไกนี้มันดันไปเปิดกลไกสำเร็จรูปอีกชุดหนึ่งที่ปกติมันโดนปิดเอาไว้ใช้ยามจำเป็นเท่านั้น

อย่างกลไกการแบ่งตัวไปเรื่อยๆ ย้ายถิ่นฐาน แทรกซึม ไปตั้งรกรากที่ใหม่ และดึงเนื้อเยื่อเส้นเลือดต่างๆ เข้ามาหล่อเลี้ยง

กลไกพวกนี้มีพร้อมอยู่แล้วในพันธุกรรมของทุกเซลล์ เพียงแต่ถูกปิดเอาไว้รอการเปิดใช้ในสภาวะจำเป็นจริงๆ อย่างการซ่อมแซมเนื้อเยื่อและการทำงานของภูมิคุ้นกัน เซลล์ร่างกายทั่วไปเข้าไม่ถึงสถานะพิเศษที่ใช้กลไกพวกนี้ได้ เว้นเสียแต่เมื่อเซลล์พัง

ภูมิทัศน์เปลี่ยนเป็นเวอร์ชั่นที่ information entropy สูงขึ้น

ถ้าเปรียบเซลล์เป็นพ่อครัว พันธุกรรมเป็นตำราอาหาร

epigenetic ก็เป็นลายปากกาที่คอยระบุว่าพ่อครัวคนไหนต้องปรุงอะไร และการแสดงอออกยีนเปรียบเสมือนอาหารที่พ่อครัวแต่ละคนปรุงออกมา

สภาวะปกติพ่อครัวต่างคนต่างทำงานไป เราไม่สามารถรู้ได้ล่วงหน้าพ่อครัวคนไหนจะเริ่มก็กบฏวางยาพิษหรือก่อการร้ายแบบไหน

เช่น บางคนอาจจะเปิดแก๊สทิ้งไว้ บางคนอาจจะเอาน้ำยาล้างจานใส่อาหาร และบางคนก็อาจจะซ่อนเข็มในผลไม้

ลางบอกเหตุที่อาจจะเป็นอาหารที่พ่อครัวทำ (การแสดงออกของยีน) เริ่มผันแปรผิดเพี้ยน และลายปากกาที่โน้ตไว้บนสมุด (epigenetics) เริ่มมีรูปแบบแปลกๆ

แม้เราอาจจะยังไม่รู้รายละเอียดว่ามีแผนการก่อการร้ายอยู่หรือไม่

แต่สัญญาณอันตรายพวกนี้ก็อาจเพียงพอแล้วที่จะทำให้เราสามารถเตรียมรับมือเซลล์กบฏพวกนี้

ความเข้าใจในกลไกเหล่านี้อาจช่วยให้เราเอาชนะเซลล์ก่อการร้ายที่ทำให้เกิดโรคมะเร็งได้ในที่สุด