免疫療法丨中大醫學院：成功破解肝癌療法失效關鍵，開創新型聯合免疫療法！

免疫療法丨香港中文大學（中大）醫學院近日發表的一項研究，成功破解肝癌適應免疫療法的關鍵，並針對該耐藥機制，成功研發出增強免疫治療功效的方法，已於動物模型上證實了其臨床潛力；此外團隊亦同時研究開展新一代「聯合免疫療法」，望能將研究成果轉化為臨床治療。撰文：Yuuki@Medical Inspire 醫．思維丨圖片來源：mi_viri@Shutterstock、@Shutterstock、@Shutterstock丨資料來源：香港中文大學醫學院

免疫療法丨中大醫學院：成功破解肝癌療法失效關鍵，開創新型聯合免疫療法！

肝癌為世界上最常見的癌症之一，亦是全球死亡率排名第三的癌症。惟對於肝癌的免疫治療法卻處於有效率低、且容易出現抗藥性的困境。香港中文大學（中大）醫學院近日發表的一項研究，成功破解了肝癌適應免疫療法而產生抗藥性的關鍵，並針對該癌細胞耐藥機制成功研發出增強免疫治療功效的方法，更已在肝癌動物模型上證實了其在臨床上的潛力，團隊已將研究成果發表在國際權威雜誌《Gut》上。此外，研究團隊亦正研究開展嶄新一代的「聯合免疫療法」，將進行二期臨床試驗，望能將研究成果轉化為臨床治療，讓病患更快受惠。

中大建立對肝癌免疫治療出現耐藥性的小鼠模型重現「冷」腫瘤肝癌免疫環境

中大指出，免疫療法是目前最先進的癌症療法，惟對於肝癌人士只有20%的治療有效率，且腫瘤會逐漸適應免疫療法的環境，使治療失效。有見及此，中大以超過一年時間、通過繁瑣的測試過程，建立了對免疫治療耐藥的小鼠模型，以達到能生動呈現人類對於免疫治療耐藥時，所出現的肝癌「冷」腫瘤環境的效果，再利用最新的單細胞測序技術進行分析，發現了肝癌細胞繞過免疫治療的新分子途徑。中大醫學院助理院長（研究）兼生物醫學學院教授鄭詩樂教授形容，在「熱」腫瘤環境中，因免疫T細胞活化、而免疫抑制細胞失效，使肝癌小鼠對於免疫治療敏感；而在「冷」腫瘤環境下，腫瘤會釋效出訊號，活化免疫抑制細胞，使T細胞竭盡，最終導致抗藥性出現。

中大醫學院研究發現可用作改善免疫治療的靶點

研究團隊透過先進的電腦分析，發現了免疫治療耐藥的新分子途徑，因肝癌細胞則會繞過免疫治療的新分子途徑，研究人員以此找出克服免疫治療耐藥性的精確方法及使肝癌腫瘤重新對免疫治療有反應的關鍵。團隊發現了對於免疫治療新型「聯合療法」的靶點，I類HDAC及PPARγ，經過小鼠實驗，確認使用PPARγ抑制劑與現有臨床用免疫治療藥物PD-L1抗體單藥的聯合療法，對於腫瘤消除有顯著效果；在小鼠模型的存治率上亦可見顯著地增加，使用聯合療法的小鼠有超過7成可存活至120日以上。

研究確認新型I類HDAC藥物用於聯合療法的安全及有效性

研究團隊及後進一步利用其新小鼠模型，以證明新型I類HDAC藥物與「免疫檢查點抑製劑」的聯合使用對肝癌免疫治療存在著有效性和安全性，確認新型I類HDAC藥物，亦同樣可作為免疫治療耐藥新分子途徑這些「逃生路線」的「路障」，並通過聯合免疫療法以成功消除癌細胞。基於I類HDAC藥物現時已於臨床上被用於治療直腸癌，其用於人體上的安全性得以被確保，因此研究人員在過去4年時間中開展了「實驗室」與「臨床」的融合研究，採集乙型肝炎病毒肝癌病人的腫瘤樣本組織進行活檢化驗，以引證小鼠與人之間相通及有分別的地方。最終證實，肝癌患者與小鼠模型表現出一致的分子改變。

團隊下一步將開展加入I類HDAC的聯合療法臨床試驗望將實驗室研究成果應用於臨床上

是次研究發現，加入新型I類HDAC藥物與PPARγ抑制劑到PD-L1抗體單藥的聯合藥物治療於肝癌病人的免疫治療上有效，惟PPARγ抑制劑目前仍處於小鼠試驗的階段，是以研究團隊下一步將開展新型I類HDAC藥物與PD-L1抗體聯合療法的第二期臨床試驗，望可將實驗室的研究成果應用在臨床上，讓更多患者受益於免疫療法。 中大醫學院助理院長（醫療系統）兼腫瘤學系教授陳林教授表示：「基於臨床前研究結果，我們將針對單獨對免疫療法產生耐藥性的肝癌患者開啟第二期臨床試驗，有機會將研究成果轉化為針對『冷』 腫瘤患者的有效及安全的新一代免疫療法。」