คนขายพลั่วแห่งยุคตื่นทองไบโอเทค ตอนที่ 5 (ซีรีส์ประวัติศาสตร์อุตสาหกรรมไบโอเทคตอนที่ 17)

Biology Beyond Nature | ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร

คนขายพลั่วแห่งยุคตื่นทองไบโอเทค ตอนที่ 5

(ซีรีส์ประวัติศาสตร์อุตสาหกรรมไบโอเทคตอนที่ 17)

Marvin Caruthers พระเอกของเราตอนนี้เกิดปี 1940 แค่สองปีหลัง Leroy Hood ตอนที่แล้ว Caruthers ฉายแววความเป็นนักเคมีตั้งแต่ยังเด็ก

ตอน ป.สามเคยได้ชุดอุปกรณ์แล็บเคมีเป็นของขวัญวันเกิดให้ได้ลองจับนั่นผสมนี่ไปเรื่อย ได้ไปเล่นมายากลเคมีเปลี่ยนสีที่โรงเรียน

ได้ครูมัธยมคอยส่งเสริมแนะนำและก็เป็นแฟนคลับวารสารป๊อบไซน์อย่าง Scientific American เช่นเดียวกับ Hood ในวัยเด็ก

หลังเรียนจบปริญญาตรีจาก Iowa State สาขาเคมี Caruthers ไปเรียนต่อปริญญาโท-เอกที่มหาวิทยาลัย Northwestern และเริ่มต้นก้าวแรกในงานสายเคมีโพลิเมอร์สังเคราะห์ภายใต้กลุ่มวิจัยของ Robert L. Letsinger

ทีมของ Letsinger ในเวลานั้นสนใจเรื่องการสังเคราะห์โพลิเมอร์ชีวภาพบนวัสดุยึดเกาะซึ่งรวมถึงโปรตีน อาร์เอ็นเอ และดีเอ็นเอ

ปลายทศวรรษที่ 1960s วิทยานิพนธ์ของ Caruthers ว่าด้วยเรื่องการสังเคราะห์นิวคลิโอไทด์สายสั้นๆ (oligonucleotide) กลายเป็นรากฐานของเทคโนโลยีการสังเคราะห์ดีเอ็นเอที่ชื่อ phosphotriester method แม้ว่าในช่วงแรกจะต่อสายดีเอ็นเอได้แค่ห้าเบสแต่ก็ถือเป็นเทคนิคที่ดีที่สุดแล้วในช่วงเวลานั้น

ผลงานพันธุวิศวกรรมผลิตโซมาโทสแททิน อินซูลิน และ HGH ของบริษัท Genentech และทีม City of Hope ช่วง 1970s ที่เราอ่านไปเมื่อหลายตอนก่อนก็อาศัยการสังเคราะห์ดีเอ็นเอด้วยเทคนิคนี้

หลังจบปริญญาเอก Caruthers ย้ายไป MIT เพื่อฝากตัวเป็นศิษย์ทำงานกับ Har Gobind Khorana ปรมาจารย์ด้านการสังเคราะห์ดีเอ็นเออีกท่าน

Khorana โด่งดังมาจากงานศึกษารหัสพันธุกรรม (genetic codon) ที่เซลล์สิ่งมีชีวิตใช้แปลข้อมูล (translate) ในลำดับเบสของอาร์เอ็นเอออกมาเป็นลำดับอะมิโนในโปรตีน และได้รางวัลโนเบลสาขาการแพทย์ในปี 1968 จากงานนี้

Khorana ใช้เทคนิคการสังเคราะห์เคมีในการตอบคำถามว่า genetic codon อะไรจะแปลรหัสออกมาเป็นอะมิโนตัวไหน อาร์เอ็นเอสายสั้นๆ ที่มี codon แบบต่างๆ ถูกสังเคราะห์ขึ้นจากนั้นก็เอาไปลองผสมกับซากเซลล์สกัด (ที่มีกลไกการแปลรหัสอยู่ครบถ้วน) ว่าจะผลิตสายอะมิโนออกมาแบบไหนได้บ้าง ดังนั้น โปรเจ็กต์วิจัยนี้ทำให้ Khorana กลายเป็นผู้ชำนาญเทคนิคการสังเคราะห์โพลิเมอร์กรดนิวคลิอิกอย่างอาร์เอ็นเอและดีเอ็นเอไปด้วย

พอเสร็จโปรเจ็กต์นี้ Khorana ก็มองไปไกลกว่านั้นว่าเทคนิคนี้น่าจะสามารถเอาไปสังเคราะห์ดีเอ็นเอสายยาวๆ ขนาดเป็นยีนทั้งยีนเลยก็น่าจะได้

ในช่วงเวลานั้น (ทศวรรษที่ 1960s) นักชีวโมเลกุลส่วนใหญ่มองว่าการสังเคราะห์ยีนทั้งยีนยังเป็นเรื่องไกลตัว ยีนหนึ่งๆ ขนาดเป็นร้อยเป็นพันเบสขณะที่เทคโนโลยีตอนนั้นสังเคราะห์ได้ 5-10 เบสก็เก่งแล้ว

อีกอย่างคือ เทคนิคการอ่านลำดับเบส (DNA sequencing) ยังไปไม่ถึงไหน ดังนั้น ต่อให้สังเคราะห์ได้เราก็ยังไม่รู้ลำดับเบสของยีนที่อยากสังเคราะห์อยู่ดี

Caruthers เคยเล่าว่าบทเรียนสำคัญจากอาจารย์คือให้เลือกทำงานในสิ่งที่คนอื่นส่วนใหญ่ยังไม่เห็นโอกาส

Khorana ประกาศด้วยวิสัยทัศน์ชัดเจนว่าความสามารถในการสังเคราะห์ยีนทั้งยีนและปรับเปลี่ยนเบสทีละตัวทุกตัวทุกตำแหน่งจะเป็นเครื่องมือสำคัญที่ทำให้เราตอบตั้งแต่คำถามพื้นฐานของปฏิกริยาเคมีระดับโมเลกุลทุกซอกทุกมุมไปจนถึงการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างพันธุกรรมกับลักษณะปรากฏของสิ่งมีชีวิต

ทีมของ Khorana ใช้เวลาห้าปีสังเคราะห์ยีน tRNA ของอะมิโนอะลานีน ยีนนี้เป็นยีนเดียวที่เรารู้ข้อมูลลำดับเบสครบถ้วนในเวลานั้นและประกอบด้วยลำดับเบสเพียง 77 ตัว แต่ด้วยข้อจำกัดของเทคโนโลยีในเวลานั้นทีมวิจัยต้องสังเคราะห์ดีเอ็นเอสายสั้นๆ ขึ้นมาถึง 17 สาย และค่อยๆ ปะติดปะต่อกันเป็นชิ้นรวมด้วยเอนไซม์อย่างยากลำบาก

งานนี้ถูกตีพิมพ์ในวารสาร Nature เมื่อปี 1970 ถือเป็นยีนสังเคราะห์ยีนแรกของโลก

ทีมวิจัยใช้เวลาอีกหกปีกว่าจะสร้างยีนเวอร์ชั่นสมบูรณ์ที่มีชิ้นส่วนควบคุมการแสดงออกครบถ้วนพอจะถูกถอดรหัสเป็นอาร์เอ็นเอในเซลล์สิ่งมีชีวิตเป็นๆ ได้เป็นครั้งแรกในปี 1976 งานนี้ชิ้นยีนประกอบด้วยเบสถึง 126 ตัวประกอบขึ้นจากดีเอ็นสายสั้นๆ ที่สังเคราะห์ทางเคมีขึ้นมาถึง 26 สาย

อีกหนึ่งปีหลังจากนั้นอีกทีมวิจัยจาก City of Hope และ Genentech ก็รายงานการสังเคราะห์ยีนโซมาโทสแททิน ยีนนี้เล็กกว่าของ Khorana หลายเท่าแต่ว่าโด่งดังยิ่งกว่าเพราะเป็นครั้งแรกที่ยีนสังเคราะห์สามารถถูกถอดและแปลรหัสออกมาเป็นโปรตีนได้ครั้งแรก (อ่านเพิ่มเติม “ซีรีส์ประวัติศาสตร์อุตสาหกรรมไบโอเทคตอนที่ 8”)

ปี 1973 Caruthers ได้ตำแหน่งอาจารย์ที่มหาวิทยาลัยโคโลราโด งานช่วงแรกๆ โฟกัสที่การเอาเทคนิคการสังเคราะห์ดีเอ็นเอที่ร่ำเรียนมาจาก Letsinger และ Khorana ร่วมกับเทคนิคตัดต่อดีเอ็นเอ (ของ Stanley Cohen – Herbert Boyer ที่เราอ่านกันไปเมื่อตอน 6) มาใช้ศึกษาชีวโมเลกุลของชิ้นส่วนลำดับเบสต่างๆ ในสิ่งมีชีวิต ลูกศิษย์ปริญญาเอกชุดแรกของ Carurthers อย่าง David Goeddel และ Daniel Yansura ต่อมากลายเป็นพนักงานรุ่นบุกเบิกของ Genentech

งานวิจัยอีกด้านหนึ่งที่ตอนหลังทำควบคู่ไปก็คือการพัฒนาเทคนิคการสังเคราะห์ดีเอ็นเอให้ดีกว่าเก่า

ทีมของ Caruthers ประยุกต์ใช้แนวคิดการต่อสายโพลิเมอร์บนวัสดุยึดเกาะ บวกกับการคิดค้นสารตั้งต้นชนิดใหม่ที่มีความเสถียรกว่าเชื่อมต่อสายดีเอ็นเอได้ประสิทธิภาพสูงกว่าเดิม

เทคนิคใหม่ (ชื่อเรียกทางการว่า “DNA phosphoramidite synthesis”) นี้สามารถต่อสายดีเอ็นเอไปเรื่อยๆ ทีละตัวได้ถึงอย่างน้อย 20-30 เบส ทั้งความเร็วในการต่อและความแม่นยำสูงกว่าเทคนิคอื่นในเวลานั้นหลายเท่าตัว

งานของ Caruthers รู้ไปถึง Leroy Hood อาจารย์จาก Caltech ที่เราได้อ่านเรื่องราวกันไปเมื่อตอนก่อน Hood ที่เพิ่งพัฒนาเครื่องอ่านลำดับอะมิโน (protein sequencer หรือ sequenator) สมรรถนะสูงสำเร็จมองการณ์ไกลไปถึงอนาคตของวงการชีวโมเลกุลที่เราสามารถอ่านและสังเคราะห์ลำดับเบสของดีเอ็นเอ และลำดับอะมิโนของโปรตีนได้สะดวกรวดเร็วทันใจ

Hood ยื่นข้อเสนอให้ Caruthers มาช่วยกันพัฒนาเครื่องสังเคราะดีเอ็นเออัตโนมัติ (automated DNA synthesizer) ตอนแรก Caruthers ลังเลว่าจะเอาดีไหม

ในมุมของเขาเทคนิคนี้ก็ง่ายจะตาย ให้สอนใครก็ได้สักอาทิตย์เดียวก็ทำเป็นแล้ว อีกอย่างก็ไม่รู้จะสังเคราะห์ดีเอ็นเอไปเยอะๆ ขนาดนั้นทำไม พวกนักวิจัยใช้กันในวงการแค่ไม่กี่คน

Hood หว่านล้อมอยู่พักใหญ่กว่า Caruthers จะตกลง และนั่นกลายเป็นอีกจุดเปลี่ยนสำคัญในอุตสาหกรรมไบโอเทคโลก

Caruthers ตีพิมพ์งานวิจัยในปี 1980 (ปีเดียวกับที่ Hood ตีพิมพ์เรื่องเครื่อง protein sequencer) จากวันนั้นถึงวันนี้กว่า 40 ปีให้หลังก็ยังไม่มีเทคนิคไหนมาล้มแชมป์เทคนิค DNA phosphoramidite synthesis ของเขาได้

นี่คือเทคนิคที่บริษัทสังเคราะห์ดีเอ็นเอแทบทุกแห่งทั่วโลกยังคงใช้ในปัจจุบัน

จะมีก็เพียงการอัพเกรดรายละเอียดปลีกย่อยมาเรื่อยๆ จนตอนนี้สามารถสังเคราะห์ได้ถึง 200 เบสในคราวเดียว

ย้อนกลับไปปี 1980 ผลงานของ Caruthers ออกมาได้จังหวะเหมาะเจาะในยุคตื่นทองของวงการไบโอเทคพอดี

ผลงานเด่นทั้งสามชิ้น (โซมาโทสแททิน, อินซูลิน, HGH) ของสตาร์ตอัพดาวรุ่งอย่าง Genentech ใช้ดีเอ็นเอที่สังเคราะห์ด้วยวิธีทางเคมีมาเป็นวัตถุดิบในการพันธุวิศวกรรม นั่นแปลว่าเทคโนโลยีการสังเคราะห์ดีเอ็นเอจะกลายเป็นรากฐานสำคัญของอุตสาหกรรมไบโอเทคที่กำลังดึงดูดเม็ดเงินลงทุนและตีตลาดมูลค่ามหาศาลในเวลานั้น

เจ้าพ่อแห่งการสังเคราะห์ดีเอ็นเออย่าง Caruthers จึงกลายร่างจากนักวิชาการในวงการวิจัยแคบๆ เป็นเซเลบเนื้อหอมที่เหล่านักธุรกิจนักลงทุนต้องการตัว

Caruthers เคยเล่าว่าช่วงนั้นมีคนโทรศัพท์เข้ามาแทบทุกวัน ชวนไปตั้งสตาร์ตอัพสายไบโอเทค

หนึ่งในนั้นคือกลุ่มนักลงทุนที่รวบรวมเหล่านักวิจัยระดับดรีมทีมรวมทั้ง Hood และ Caruthers มาช่วยกันตั้งสตาร์ตอัพไบโอเทคแห่งใหม่ภายใต้ชื่อ Applied Molecular Genetics (AMGen) บริษัทนี้จะใช้พันธุวิศวกรรมผลิตโปรตีนมูลค่าสูงมาขายเป็นยา

โมเดลธุรกิจก็คล้ายกับที่ Genentech ทำ แต่ว่าจะมีทีเด็ดอีกอย่างน้อยสองอย่างคือเครื่อง protein sequencer ของ Hood และเครื่อง DNA synthesizer ที่ Hood + Caruthers ช่วยกันพัฒนาขึ้น

ด้วยสองเครื่องนี้จะทำให้ AMGen สามารถทำงานพันธุวิศวกรรมได้รวดเร็วกว่าคู่แข่งเจ้าไหนๆ

Hood และ Caruthers เสนอให้ AMGen สร้างแผนกพัฒนาและจำหน่ายเครื่อง protein sequencer และ DNA synthetizer ขึ้นมาเลยโดยเฉพาะ แต่นักวิจัยคนอื่นในทีมแย้งว่าไอเดียนี้หลุดคอนเซ็ปต์บริษัทไปหน่อย

นักลงทุนบางส่วนของ AMGen ยังมองเห็นโอกาสเลยรีบตกลงให้ Hood กับ Caruthers ตั้งบริษัทแยกออกมาเพิ่มอีกหนึ่งบริษัทเพื่อขายเครื่องมือโดยเฉพาะภายใต้ชื่อ Applied Biosystems (ABI)

อ่านถึงตอนนี้หลายคนอาจจะสงสัยว่าแล้วเจ้าแห่งวงการเครื่องมือวิทยาศาสตร์อย่าง Beckman หายไปไหน?

Hood เคยเล่าว่าตั้งแต่ช่วงปลาย 1970s ตอนที่ protein sequencer ใกล้เสร็จและ DNA sequencer / DNA synthesizer เริ่มเป็นรูปเป็นร่าง เขาเคยคิดจะเอาต้นแบบไปเสนอขายพวกบริษัทเครื่องมือ แต่ไปมาแล้ว 19 บริษัทก็ยังหาคนรับไปทำต่อไม่ได้ ส่วนบริษัท Beckman เขาก็ไปคุยมาสามรอบจนทางโน้นบอกว่าไม่ต้องกลับมาเสนอแล้วนะ

หลังจากนั้นพักใหญ่จน Hood ได้โอกาสไปนำเสนอวิสัยทัศน์ต่อหน้ากรรมการบริหาร Caltech เกี่ยวกับเครื่องมือวิทยาศาสตร์สี่ชิ้น (protein sequencer, protein synthesizer, DNA sequencer, DNA synthesizer) ที่จะมาปฏิวัติวงการชีววิทยา Arnold O. Beckman สปอนเซอร์ใหญ่ของมหาวิทยาลัยและหนึ่งในกรรมการบริหารสนใจมากถึงกับเดินมาคุยส่วนตัวกับ Hood ว่านี่แหละคือเครื่องมือที่เหมาะมากที่จะอยู่ในคอลเล็กชั่นสินค้าของบริษัทชั้นนำอย่าง Beckman

Hood ได้แต่ตอบกลับไปว่าผมไปบริษัทท่านมาหลายรอบแล้วไม่เห็นใครจะสน (และตอนนี้ผมหานักลงทุนมาตั้งบริษัทเองได้แล้ว มันจบแล้วครับนาย!)

เรื่องนี้ทำเอา Beckman ทะเลาะกับ Caltech ไปช่วงหนึ่งฐานไม่สื่อสารกันให้ดีจนโอกาสธุรกิจชิ้นงามหลุดลอยไป ยังดีที่กลับมาเป็นมิตรเป็นสปอนเซอร์รายใหญ่ให้อีกครั้งหลายปีหลังจากนั้น

Applied Biosystems (ABI) เริ่มต้นบริษัทด้วยเงินลงทุนสามล้านดอลลาร์สหรัฐ แม้จะไม่ได้มากมายอะไรแต่ก็มีบริษัทยา บริษัทไบโอเทค และศูนย์วิจัยตามมหาวิทยาลัยอีกหลายต่อหลายแห่งที่ยอมลงเงินมัดจำไว้ก่อนครึ่งราคาเพื่อต่อคิวซื้อเครื่อง Protein sequencer – DNA synthesizer ซึ่งตอนนั้นยังมีแค่ต้นแบบ ใน “ยุคตื่นทอง” ไบโอเทคใครๆ ก็อยากได้ “พลั่ว” ที่เยี่ยมยอดที่สุดไว้กับมือ

ABI จะเติบโตจนกลายเป็นบริษัทเครื่องมือชั้นนำของโลกได้อย่างไร? และเครื่องมือที่เป็นทีเด็ดที่สุดของ ABI อย่าง DNA sequencer (เครื่องอ่านลำดับเบสของดีเอ็นเอ) กำเนิดขึ้นเมื่อไหร่? ติดตามต่อตอนหน้า