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NK 細胞治療肝癌露曙光,第一期臨床試驗者八成病情獲控制

台灣一年約 8 千人死於肝癌,是死亡人數第二高的癌症。由於肝癌多半是晚期才診斷出來,已不適合動手術切除腫瘤。現行標靶藥物及免疫療法也僅能延長病人生命數個月。最近南韓研究團隊於第一期臨床試驗以 NK 細胞聯合化療藥物治療肝癌病患,竟有高達八成病患病情獲控制,可進一步評估療效。國內生技業者如基亞生物科技公司也與義大、慈濟、奇美等醫院合作,積極開發 NK 細胞的癌症治療應用,同樣值得期待。

NK細胞治療肝癌,有八成有效

南韓全南大學(Chonnam National University)醫學院研究團隊第一期臨床試驗,11名局部晚期肝癌且現行治療無效病患給予NK細胞合併化療藥物的綜合療法。病患先接受四個療程化療,之後再連續五天NK細胞治療。發現不但約八成受試者癌症不再惡化,更有近四成受試者腫瘤完全消失,超過一半受試者存活超過三年。更重要的是所有受試者皆沒有因化療及NK細胞治療產生嚴重不良反應。成果刊登於6月《免疫學前線》(Frontiers in Immunology)期刊。

然而上述療程結束後患者就沒有再接受其他治療,因此肝癌又再度惡化或復發。研究團隊認為NK細胞及化療療程若能繼續,對病情控制應更有幫助。上述療法仍需更大規模的臨床試驗以證明有效性。

NK細胞是什麼?

NK細胞全名為「自然殺手細胞」(Natural Killer cell),是人體免疫系統細胞之一。有別於T細胞必須經過一連串刺激、活化過程後才有毒殺外來病原及癌細胞的能力,NK細胞只需接觸異常細胞就會「自然」發動攻擊,故稱為自然殺手細胞。

有癌細胞的肝臟,NK細胞數量較少

NK細胞是肝臟數量最多的淋巴细胞,能幫助消滅肝癌細胞。但研究發現,已產生腫瘤的肝臟通常NK細胞量較少,且量愈少癌症惡化愈快。這顯示癌細胞與免疫細胞的拉鋸戰,癌細胞暫時居於上風。此時若能設法為趨劣勢的肝臟補充更多NK細胞,就有機會扭轉頹勢,遏制癌症惡化。

體外擴增病患自體NK細胞

NK細胞除了內臟器官有,血液循環也有,因此能由血液分離。試驗的NK細胞取自病患自身NK細胞。從血液分離的NK細胞數量有限,必須先在體外培養並放大數量(擴增)。研究團隊採南韓Vaxcell-Bio Therapeutics公司技術,治療前先由病患血液分離出白血球,之後於培養液加入刺激NK細胞增生的細胞激素(如IL-2、IL-15)。經2~3星期培養,NK細胞數量擴增300~1千倍。為了確保細胞品質,注射病患前必須確認沒有遭病毒、細菌或其他毒素污染,也會確認細胞表面確實有表現NK細胞辨識癌細胞的蛋白。

NK細胞如何揪出癌細胞

注射病患肝臟的NK細胞如何發現癌細胞?NK細胞搜索可疑細胞是以缺乏「自身性」為原則(註)。意思是說,當細胞表面缺少正常細胞該有的蛋白,如「抗原呈現蛋白」(如MHC-I),就會遭鎖定被攻擊。抗原呈現蛋白是免疫系統分辨「自我」和「非我」的重要組成分,也是正常細胞表面該有的蛋白質。無論細胞本身抗原或癌細胞才有的抗原(腫瘤新抗原,Neoantigen)都會被抗原呈現蛋白呈現於細胞表面,當免疫細胞偵測到細胞表面異常抗原,就會鎖定並發動攻擊。但癌細胞及病毒感染細胞為了躲避免疫系統監視,發展出減少抗原呈現蛋白含量策略。NK細胞則是免疫系統另一層防護,因抗原呈現蛋白含量低的細胞就會被揪出來並殲滅。

NK細胞如何消滅癌細胞

注射病患肝臟的NK細胞可能透過四種手段對付癌細胞:

  • 分泌穿孔素(Perforin)及顆粒酶(Granzyme)。穿孔素會在目標細胞表面形成孔洞使細胞內容物外溢;顆粒酶則會進入癌細胞,透過一系列蛋白活化反應使癌細胞走向凋亡(Apoptosis)。

  • 透過活化癌細胞表面死亡受器(Death Receptor),直接使癌細胞自行驅動走向凋亡。

  • 分泌TNF-α與IFN-γ等細胞激素。這些細胞激素可活化T細胞等其他免疫細胞的功能,擴大提升免疫系統的抗癌防線。

  • NK細胞還能藉自身表面CD16蛋白,辦認被抗體標識的癌細胞並發動攻擊。

結語

肝癌病患急需更有效療法。肝癌若早期發現,以手術切除腫瘤後約一半機會能活五年。較晚期的病患必須接受化療、標靶藥物及放射線治療等,由於癌細胞已蔓延因此多半僅能「延長」數個月壽命。僅少數接受肝臟移植的病患能多活數年,但復發機會仍很高。肝癌病患需要更有效的治療方式,以延長生命。如果NK細胞治療肝癌有突破性進展,將是病患的一大福音。

註:多數免疫細胞(如T細胞)是基於「外來性」(如細菌細胞壁、鞭毛構造)或特定抗原「存在」決定是否攻擊。

(首圖來源:Pixabay

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