加州大學戴維斯分校（UC Davis）研究人員做了一項開創性的新研究，表明肥胖可抑制我們的免疫反應，促進腫瘤生長，但同時也能讓對抗腫瘤的新方法──免疫療法（immunotherapy）變得更有效。
這個矛盾的發現發表在《Nature Medicine》雜誌，為醫生在替癌症患者選擇藥物和其他治療方法時，提供重要的新訊息。
「這是違反直覺的，因為到目前為止，我們所有研究都顯示肥胖導致與免疫療法相關的毒性。」研究共同作者、UC Davis 皮膚科學院的研究副主席 William Murphy 說。「這是個改變原本遊戲規則的因素，因為當我們將醫學個人化，並觀察體重指數時，某些情況下肥胖可能很糟糕，在某些情況下肥胖卻也能產生助益。」
肥胖症是 21 世紀最嚴重的公共衛生問題之一，目前不論成人或兒童的肥胖盛行率都在上升。肥胖症更是多種癌症的主要危險因素，不僅加速癌症發長、促進癌症復發，並降低生存機率。肥胖也和免疫系統損害有關。過去一項針對免疫刺激性免疫療法（ immune-stimulatory immunotherapy）使用的研究表明，在肥胖動物模型和人類中，這些藥物會過度刺激免疫系統，並引起嚴重的副作用。
該研究涉及使用動物模型和人類患者分析一種稱為「免疫檢查點抑制劑」（immune checkpoint inhibitor）的免疫療法效果。何謂免疫檢查點？在免疫系統中，正常活化的 T 細胞有辨認異常癌細胞並破壞它的能力；另一方面，免疫系統有稱為「免疫檢查點」（immune checkpoint）的蛋白質，功能是避免 T 細胞發動攻擊時產生過度免疫反應，損害到正常的細胞。然而癌細胞奸詐的地方就在於，它會使檢查點蛋白質的表現增加，利用免疫檢查點的功能來抑制 T 細胞活化，好讓癌細胞躲過 T 細胞辨認與攻擊。
而「免疫檢查點抑制劑」顧名思義就是能抑制免疫檢查點，包括像吉舒達 Keytruda（pembrolizumab）這樣的藥物，大大提高許多肺癌和黑色素瘤患者的生存率。目前的研究中，檢查點抑制劑有與其他免疫療法不同的效果。事實上，使用檢查點抑制劑為治療肥胖者的生存率高於非肥胖者。
為什麼會導致這種結果呢？研究者發現，這與肥胖對免疫系統造成的影響及檢查點抑制劑的作用方式有關。
還有許多因素影響藥物療效
研究小組發現，由於肥胖會導致免疫系統受抑制，並增加免疫檢查點表達，因此檢測點抑制劑的作用反而能在肥胖的動物模型和人類中增強。
他們首先研究肥胖和非肥胖小鼠 T 細胞功能的差異，發現肥胖小鼠的 T 細胞功能減弱，且 T 細胞上 PD-1 蛋白（一種免疫檢查點）的表達高於對照組的非肥胖小鼠。 在獼猴和人類志願受試者身上進行相同研究時，他們看到非常相似的模式。
額外的研究還發現，無論腫瘤類型是什麼，腫瘤在肥胖小鼠的生長都更快速。
「在肥胖的動物中，癌症生長更快，因為腫瘤能獲得的營養更多，且免疫系統更受抑制。」Murphy 解釋。
Murphy 和同事進一步研究發現，肥胖導致的 T 細胞功能障礙部分是由瘦素（leptin）驅動。瘦素是一種脂肪細胞產生的體重調節激素。研究表明，肥胖小鼠和人類的瘦素表現增加也與 PD-1 檢查點蛋白的表達增加有關。
當在有腫瘤的肥胖小鼠施予阻斷 PD-1 作用的檢查點抑制劑時，比非肥胖小鼠存活更長時間。一項涉及 251 名接受檢查點抑制劑治療的黑色素瘤患者研究也發現，肥胖患者的臨床結果有明顯改善，這樣的結果未在非肥胖患者觀察到。
「總體而言，這些研究結果表明，肥胖可能是對檢查點抑制劑免疫療法非常重要的生物標誌。」UC Davis 放射腫瘤學系副教授、也是研究共同最後作者 Arta Monjazeb 說。「我們並沒有提倡肥胖為改善癌症患者的預後（prognosis），但肥胖導致的免疫抑制和加速腫瘤生長，似乎能透過檢查點抑制劑療法，成功將劣勢逆轉成優勢。」
然而 Murphy 告誡，儘管這些發現是如何更好使用免疫療法的重要關鍵，但還有許多其他因素可能影響特定藥物對特定患者的有效性，包括性別、飲食類型、個體微生物組和治療時間等。
「我們現在正打開一扇大門，了解年齡、性別、飲食和肥胖等內在因素如何影響免疫系統和對免疫療法的反應。」Murphy 說。
Obesity both feeds tumors and helps immunotherapy kill cancer
How can obesity both fuel tumor growth and help new immunotherapy drugs work better?
（首圖來源：Flickr/Tony Alter CC BY 2.0）
