佐佐木主浩在2000年以32歲高齡投入美國職棒大聯盟戰場，3年1200萬美金合約加盟西雅圖水手隊順利解決球隊一向為人詬病的牛棚問題，也讓成績有了好轉，以史上第二高齡拿下美聯新人王。
在來到美國前，佐佐木主浩已於日職贏得「橫濱的大魔神」稱號。來到美職第一個大聯盟賽季，佐佐木成為球隊終結者，在63場出賽中拿下37次救援成功、防禦率3.16成績成為2000年美聯新人王。
水手隊靠著佐佐木主浩解決牛棚問題，並以例行賽91勝71敗戰績打入季後賽，在美聯冠軍賽上輸給洋基；隔年佐佐木第二個美職賽季，再投出生涯新高單季45次救援成功，入選生涯首次全明星賽。
水手隊也在2001年打出隊史最佳單季116勝46敗紀錄，再度打到美聯冠軍賽，可惜連兩年輸給紐約洋基。大聯盟前三個球季，佐佐木主浩靠著招牌指叉球，單季救援成功次數都在35次以上，迅速完成百救援紀錄。
短短時間內成為水手牛棚不可或缺的戰力，佐佐木主浩也獲得水手隊延長合約，然而因為家庭因素決定在2003年結束後回到日本投球，結束在大聯盟短暫又出色的4個賽季，留下7勝16敗129救援、防禦率3.14成績。
這件事情也被報導出內幕，如佐佐木主浩並未愛惜羽毛，對個人健康管理以及場外事務，讓水手高層不得不放棄，但水手隊對外說法仍是因個人家庭因素主動放棄合約返日。
