大聯盟官方10日公布2021年球季賽程，例行賽開季時間設定為(美國時間)4月1日，特別是全聯盟都在同一天開季，這將是1968年以來首見。其實大聯盟2018年就想要全體同步開季，因有些球場下雨而失敗。今年則是毀在新冠疫情。
今年的賽程安排也是史上首見，球隊只對決跟自己同區以及分區相同的跨聯盟球隊。例如美聯東區球隊只會碰到同區或是國聯東區的球隊，以減少球隊移動。本季是收看許多跨聯盟對戰的好機會。
大聯盟預設明年疫情已經結束，球隊排滿162場，回復往年的同聯盟跨區對戰，首日15場只有3場跨聯盟對戰。其中比較倒楣的是光芒客場對戰馬林魚，這兩支票房最差的球隊被安排在開幕戰交手。然而2021年能否如期開季，還得看新冠疫苗的效用與產量，美國佛奇醫生(Anthony Fauci)認為今年之內難以得知結果。
