Remdesivir(瑞德西韋)是由 Gilead 藥廠主導研發的新型小分子藥物,藉由干擾病毒 RNA 聚合酶的功能,達到阻撓病毒增生過程,目前研發進度至臨床第二期, 世界各國皆未核准上市。

本文將從細胞、動物、到人體試驗,從伊波拉(Ebola)病毒到新冠病毒(武漢肺炎病毒,COVID-19),從柳暗、花明到又一村,理述瑞德西韋研究實驗的背景與臨床試驗的重要里程碑。

瑞德西韋抗伊波拉病毒的早期動物實驗

自 1976 年在非洲伊波拉河十幾英里外的部落,爆發第一次疫情算起,40 多年來,伊波拉疫情一波又一波在諸多非洲國家及零星各國爆發,以剛果民主共和國(Democratic Republic of Congo,以下簡稱民主剛果)2013~2016 與 2018 年這兩波疫情最慘重。

2016 年 3 月及 5 月間,研究單位發表的初版及更新版實驗結果顯示,瑞德西韋除在人體外細胞實驗,顯現阻止病毒在受感染細胞複製增生外,也展現出治療感染伊波拉病毒靈長類的可能性。以感染伊波拉的恆河獼猴(rhesus macaque)實驗模型裡,連續注射瑞德西韋 12 天後,獼猴體內的伊波拉病毒增生能力抑制了,獼猴的病理和病徵皆減輕,且免於死亡的威脅。再以另一實驗組別而言,即使獼猴感染 3 天後,伊波拉病毒 RNA 大量在獼猴身上表現後,此時施打瑞德西韋,依舊有治癒效果。

瑞德西韋研發早期,似乎在抗病毒藥物的研發,尤其是伊波拉病毒的治療效力展現潛力,這些實驗結果的確振奮人心(Ref 1、Ref 2)。

善心計畫下的殘酷現實:瑞德西韋治癒伊波拉病患的成效未彰

2018 年,民主剛果國正經歷伊波拉病毒的肆虐(該國第十次爆發),於此同時,一個伊波拉療法的人體臨床試驗也在展開。

這個試驗有個善心的名稱代碼 PALM ,為當地慣用語言之一斯瓦希里語(Kiswahili)的 pamoja tulinde maisha 縮寫,意謂「一起拯救生命」(together save lives)。

PALM 人體臨床試驗於美國註冊(NCT03719586),主要執行者為:民主剛果國衛生部、美國衛生研究院(NIH)與旗下美國國家過敏與感染疾病中心(NIAID)、世界衛生組織(WHO)、多個國際醫界組織,目的在比較 4 種治療伊波拉方式的藥效以及安全性,也包含瑞德西韋。

PALM 臨床試驗招募了 681 名感染伊波拉病毒的病人,分為 4 組。其間新增一次病患,且更新實驗程序標準。PALM 的成果於 2019 年 12 月間發表於《新英格蘭醫學期刊》(The New England Journal of Medicine,Ref 3)。

4 個實驗組的設計,第一組為控制組,接受合成嵌合單株抗體(ZMapp)治療,第二組接受瑞德西韋治療,第三組接受伊波拉病毒康復者的單株抗體(mAb114),第四組接受 3 個伊拉拉病毒康復者的混合單株抗體(REGN-EB3,coformulated mixture of 3 mAbs)。

試驗的主要評判點(primary endpoint)在於觀察第 28 天的死亡率。以第二組而言,投藥瑞德西韋治療 28 天的病人,存活者不到一半,這個結果與第一組(控制組)49.7% 死亡率相比,沒有顯著差異。但如果第三、四組的康復者抗體治療法和第一組相比,死亡率卻顯著下降(第三組與第四組的死亡率為 35.1% 與 33.5%)。

以此看來,瑞德西韋的表現不如預期,甚至可稱敬陪末座──不論第 28 天病患的死亡率,抑或其他各次要評判點(secondary endpoints),例如病患攜帶的病毒量。

非戰之罪:瑞德西韋的療效,恰似柳暗,卻又花明?

雖然瑞德西韋在 PALM 臨床試驗和其他 3 項療法相比,表現並不理想,但這整件臨床實驗的設計和進行也並不完美,若以此評斷瑞德西韋,是否公平?

PALM 研究小組發表臨床試驗成果的文末,也提出幾個值得探討的問題,並道出這項臨床試驗執行時遭遇的困難,如民主剛果國當地醫藥物資運輸困難、電力供應不穩、病患樣本遺漏缺失、基準醫療照護是否準確被執行、儘管試驗設計之初已盡量平均分配病人背景,但依舊出現不均情形(如受測者為孕婦的比例各組不一、受測前的血清內 creatinine 和 aminotransferin 在第一組和第二組皆較高)等,都直接或間接影響整個臨床試驗進行。

再者,只以短暫第 28 天的病患死亡率為優劣勝敗的標準,也有許多值得探討的要項,如各組別之間,藥物本上作用機制的差異、各藥物藥劑投放模式不一,如第一、第二組需分散至多天投放藥物,第三、第四組可在試驗第一天即一次投放藥物等。

欲知瑞德西韋對於新冠狀病毒(武漢肺炎)是否有療效?下篇分解

參考文獻:

(首圖來源:達志影像)

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