就在E-Class推出大規模小改款後，師出同門的CLS也「意思意思」的發表2021年式，唯一亮點大概就是終於導入MBUX了！
●MBUX導入
●中央螢幕新增觸控功能
●主動煞車輔助列標配
2018年初發表的第四代A-Class是賓士最早納入智慧車載系統MBUX的車款，所以早一年發表、同為新世代的CLS並無緣享受，不過隨著系出同門的E-Class近期推出小改款後，CLS也如願以償的可以大喊「Hey賓士」。
新年式CLS完整收入最新版的MBUX，取代原先舊款的Comand系統，所以中央扶手的手寫板換成MBUX整合式介面，搭配原本即為標配的兩具12.3吋數位螢幕，不過中控台螢幕多了觸控功能，同時內建的介面也因為MBUX做了變化，像是Mercedes me以及Apple CarPlay & Android Auto連接功能等等，當然最重要的還有「Hey賓士」的智能聲控助理。
新版的MBUX提供「MBUX Interior Assist」智慧車式輔助功能的選配，透過後視鏡上的攝影鏡頭，來偵測並分析前排乘客的肢體動作，並即時做出對應。例如駕駛要拿取擺放在副駕駛座上的物品時，該側的閱讀燈就會亮起等等。
新年式的其他更動還有車色新增了2種銀色可選，安全部分則是將主動煞車輔助列為標配，可以自動偵測行進路徑上的車輛或行人以防止碰撞產生。
至於動力部分照舊仍有2汽2柴的配置，全數均搭配9速手自排變速箱，車型劃分為200d、400d 4MATIC、450 4MATIC以及53 4MATIC+。（詳細規格參閱上表）
