乳腺癌丨日本研究：乳癌預防及早期診斷現曙光！成功闡明乳癌發病機理過程及時間線。

乳腺癌丨乳癌是本港女性最常見的癌症，男性中亦偶然會發生。日本一項研究，成功透過最新型基因組分析技術，闡明了乳癌由青春期前後所產生的最初變異到數十年後癌症病發的整個發病機理過程。有望為乳癌的預防或早期發現及治療發展作出貢獻。撰文：Yuuki@Medical Inspire 醫．思維丨圖片來源：Gorodenkoff@Shutterstock、Pixel-Shot@Shutterstock、aslysun@Shutterstock、乳がん発生の進化の歴史を解明―ゲノム解析による発がんメカニズムの探索―@京都大學丨資料來源：《Nature》期刊

乳腺癌丨日本研究：乳癌預防及早期診斷現曙光！成功闡明乳癌發病機理過程及時間線。

乳癌是本港女性最常見的癌症，在2020年總共佔本港女性癌症新症總數28.4 %，病人數量更在近年不斷上升；男性中亦偶然會發生。乳癌發病率隨著人們年齡而上升，惟近年個案不斷增加，發病的年齡也逐漸降低。由京都大學大學院醫學研究科‧腫瘤生物學講座小川誠司教授、兼任東京都立駒込醫院院長的乳腺外科戸井雅和教授、次世代臨床基因組醫療講座西村友美特定助教、京都大學白眉中心垣内伸之特定准教授所領導的研究團隊，與東京醫科牙科大學特任教授宮野悟及慶應義塾大學教授佐藤俊朗展開的一項共同研究，成功透過最新型基因組分析技術，闡明了乳癌由青春期前後所產生的最初變異到數十年後癌症病發的整個發病機理過程。有望為乳癌的預防或早期發現及治療發展作出貢獻，團隊已將研究成果於日本時間7月26日發表在國際科學期刊《Nature》上。

研究目的與方法

癌症是許多已發展國家的首要死因，一種對人類健康有重大影響的疾病。先前已有研究表明癌症由細胞基因組異常所引起，然而，其發病機理仍有很多未知之數。已知癌症起源於獲驅動基因突變變異的單一細胞，其後代細胞將陸續獲得新的驅動突變，從而產生由數百至數千億個細胞組成的群體，即為「癌症」。然而，該個第一個突變是在何時獲得、以及獲得何種類型的突變，最終才導致癌症產生的發病全貌還未被很好地理解。為了解基因突變如何隨著年齡的增長而於正常乳腺細胞中積累，研究團隊找來不同年齡的乳腺癌患者及哺乳期婦女，從她們的乳汁收集乳腺組織，再進行收集和培養，並透過次世代測序技術（Next Generation Sequencing，NGS）調查單個細胞中所積累的基因突變。

研究發現闡明了der(1;16)易位乳癌的發病機理及時間線

研究小組分析了單個乳腺細胞隨著衰老而突變積累的過程，發現所有乳腺細胞每年均會積累約20個（1年+19.5）突變，直到女性停經為止，並在停經後，減慢基因突變積累的速度，積累率下降至約8個（1年+8.1）。此外，團隊發現生育過的女性基因突變較少，每次懷孕和分娩後大約可減少50個突變（1次出產-54.8個變異）。由於細胞中一旦誘導出數十種突變後便為不可逆的，且在妊娠期間雌激素水平顯著升高，因此研究人員認為，結果並不能用雌激素量的減少來解釋，並推斷突變數量的減少可能與乳腺細胞被未積累突變的細胞所取代相關。因在懷孕、分娩和哺乳期間，乳腺會顯著生長以滿足哺乳的需要，及後迅速萎縮，增殖的細胞有可能是因失去了催乳素等激素支持而死亡，而新的乳腺組織則或由之前休眠的細胞重建。團隊及後進一步調查關於乳癌與其周圍良性增殖性病變及正常上皮之間的關係，藉此推定乳癌由獲得初期變異到發症的整個過程。結果發現：（1）佔乳癌整體約20%的常見異變「der(1;16)易位陽性乳癌」的起源，由患者青春期前後的單個上皮細胞獲得了der(1;16)易位異變，（2）持有der(1;16)易位異變的上皮細胞反複分裂、增殖，其非癌克隆細胞會在乳腺發育後，以代替周圍上皮組織的方式於乳腺內廣泛擴散。（3）在克隆細胞擴散的過程中，約於女性30歳前後的時間，會產生複數增殖性病變或癌變，被推定為讓乳腺癌發病來源的細胞，並持續在乳腺內廣泛擴散，最後發展成乳腺癌。

團隊期待研究結果能為乳癌的預防和治療作出貢獻

團隊指出，約70%乳癌的組織有荷爾蒙感受性，且因女性在初潮、懷孕、分娩、哺乳及更年期等均會伴隨著雌激素水平的波動，對患乳癌的風險有影響，惟其機制尚不清楚。是次研究揭示了雌激素可影響乳腺上皮細胞基因突變的積累，研究人員期望成果有助於闡明雌激素在癌變早期階段所起的作用。此外，研究團隊亦同時初階段闡明了佔乳腺癌20%的der(1;16)易位乳癌的發癌進展全過程，今後將以消退會進化成癌細胞的der(1;16)易位克隆細胞及探索決定克隆細胞癌變差異的因子作為研究課題，以助於為上皮組織中大量存有非癌der(1;16)易位細胞的女性其癌症發病的風險作出精準預測及有效篩查，期待能更好地開發預防女性癌症發病的策略。研究領導者京都大學醫學研究科腫瘤生物學講座教授小川誠司指出：「研究闡明了癌症發生的詳細歷史，如乳腺細胞於何時獲得了何種類型異常的基因，以發經歷了哪些改變導致乳癌發生。我們希望研究能夠為乳癌的預防和治療做出貢獻，以助減少死於乳癌的女性人數。」另外，研究中以通過仔細檢查癌症和癌症周圍的良性上皮組織，成功捕獲迄今為止尚未闡明的癌發生早期階段的變化，此方法或能應用於其他類型的乳癌中，團隊亦將會嘗試闡明餘下80%其他類型乳癌的致癌機制。